Z dziejów farmakoterapii

Meldonium – znane sportowcom, nieznane lekarzom

Dr n. med. Iwona Korzeniewska-Rybicka

Katedra i Zakład Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

Small korzeniewska rybicka i opt

Dr n. med. Iwona Korzeniewska-Rybicka

Kto słyszał o meldonium przed 7 marca tego roku? Zapewne mało kto, ale po tej dacie poznaliśmy je wszyscy. Tego dnia na specjalnie zwołanej konferencji prasowej w Los Angeles w samo południe jedna z największych gwiazd sportu, wielokrotna liderka rankingu WTA (Women’s Tennis Association) Maria Szarapowa oświadczyła: „Popełniłam błąd. Kilka dni temu dostałam list od Międzynarodowej Federacji Tenisowej, w którym poinformowano mnie, że miałam dodatni wynik testu. Od dziesięciu lat przyjmuję lek o nazwie meldonium, który wcześniej nie znajdował się na liście zabronionych substancji. Wpisano go na nią 1 stycznia 2016”. Co więcej, z analizy opublikowanej w grudniu 2015 roku w Drug Testing and Analysis wiemy, że stosowanie meldonium w sporcie to powszechny proceder (w 2 proc. z 8320 próbek moczu sportowców stwierdzono metabolity meldonium).

Do czego więc tak masowo sportowcy potrzebują meldonium?

Prace za żelazną kurtyną

„Big Pharma”, czyli innowacyjne firmy farmaceutyczne, w których odkryto większość dostępnych leków, znajdują się w Ameryce Północnej, Europie Zachodniej i w Japonii. Indie, Chiny, Izrael i Australia dopiero debiutują w zakresie leków oryginalnych.

Jednak swoistym wyjątkiem od opisanej koncentracji jest obszar dawnego Związku Radzieckiego. W czasie zimnej wojny w Europie Wschodniej rozwinął się równoległy do zachodniego świat naukowy, a w tym także równoległy przemysł farmaceutyczny. Uzdolnieni chemicy z Rosji, Ukrainy, krajów nadbałtyckich, a także Czechosłowacji, Węgier, Niemiec wschodnich czy w końcu z Polski przez lata w izolacji od Zachodu prowadzili prace rozwojowe wielu różnych substancji, które nigdy nie przeniknęły żelaznej kurtyny.

Jednym z takich związków było meldonium opracowane przez łotewskiego profesora chemii Ivarsa Kalvinsa (ur. 1947) w Instytucie Syntezy Organicznej w Rydze w 1975 roku. Ostatecznie meldonium zostało zarejestrowane jako lek kardioprotekcyjny tylko w krajach byłego Związku Radzieckiego.

Dlaczego meldonium nie jest znane tak jak np. trimetazydyna czy ranolazyna? Zapewne tłumaczy to fakt, że nie ma ono ochrony patentowej, bo taka nie obowiązywała w dawnym bloku radzieckim, i nikomu nie opłaca się inwestowanie w proces dopuszczania do obrotu tego leku w Stanach Zjednoczonych czy Europie Zachodniej. Jednak nikt nie zainteresował się jak dotąd pracami nad pochodnymi meldonium w celu wytworzenia związku opatentowanego. Może to, choć jest to tylko zgadywanie, oznaczać brak istotnego działania tego leku u chorych z chorobą sercowo-naczyniową.

Bardzo prosta substancja

Meldonium to bardzo prosta substancja chemiczna. Miała być nieantybiotykowym stymulatorem wzrostu bydła i drobiu, ale nie cieszyła się zbytnią popularnością wśród hodowców zwierząt. Stała się ostatecznie lekiem stosowanym w leczeniu choroby wieńcowej i chorób ośrodkowego układu nerwowego na podłożu naczyniowym. Pod nazwą Mildronat jest wytwarzana przez łotewską firmę farmaceutyczną Grindeks, a także przez kilka innych firm generycznych.

Meldonium to analog strukturalny γ-butyrobetainy (GBB). Z GBB pod wpływem hydroksylazy (GBBH) powstaje lewokarnityna – niezbędna do transportu długołańcuchowych kwasów tłuszczowych do mitochondriów w celu wytwarzania energii wewnątrzkomórkowej. Ponadto meldonium hamuje transport karnityny przez błony komórkowe w wątrobie i w nerkach. W warunkach tlenowych karnityna ma korzystny wpływ na pracę serca przez nasilenie β-oksydacji kwasów tłuszczowych, co jest źródłem 80 proc. wytwarzania miokardialnego ATP. W przypadku deficytu tlenu korzystniejsza jest glikoliza (oksydacja węglowodanów), która dostarcza ATP bardziej efektywnie, czyli z mniejszym wykorzystaniem tlenu.

Przez swoje podobieństwo strukturalne, a jednocześnie fakt, że nie podlega hydroksylacji, meldonium jest inhibitorem GBBH obecnej u człowieka w wątrobie, nerkach i w mniejszej ilości w mózgu. Na skutek jego działania dochodzi do stymulacji metabolizmu glukozy, co może być korzystne w fizjologii i stanach patologicznych, takich jak choroby na podłożu niedokrwienia, zespół metaboliczny czy cukrzyca. Właśnie obciążającymi rodzinnymi wywiadami w kierunku cukrzycy Szarapowa tłumaczyła przyjmowanie od wielu lat meldonium.

Powszechne stosowanie

Prof. Andriej Smolensky kierujący Narodowym Instytutem Badawczym Medycyny Sportowej na Rosyjskim Państwowym Uniwersytecie Wychowania Fizycznego, Sportu, Młodzieży i Turystyki, gdzie przygotowywano wielu radzieckich i rosyjskich mistrzów sportowych, powiedział: „To lekarze federacji sportowych są winni tej całej historii z meldonium”.

W ostatnich latach zaczęto publikować doniesienia o wpływie meldonium na procesy fizjologiczne u sportowców. Najpierw opisano jego pozytywny wpływ na wydajność treningową u wybitnych sportowców, ustalając, że powinien być stosowany w dawce między 250 mg – 1 g dwa razy dziennie przez dwa-trzy tygodnie w czasie intensywnych treningów, a następnie jeszcze przez 10-14 dni przed samymi zawodami. Potem wykazano kolejne jego walory, czyli poprawę wytrzymałości fizycznej, szybszą regenerację po wysiłku, działanie przeciwstresowe oraz aktywację funkcji ośrodkowego układu nerwowego. Okazało się też, że meldonium poprawia nastrój oraz zapamiętywanie, co może mieć spore znaczenie w rywalizacji sportowej. Informacje te zaczęły być rozpowszechniane przez sklepy internetowe, handlujące preparatem jako lekiem bez recepty.

W styczniu 2015 roku meldonium zainteresowała się Światowa Agencja Antydopingowa (WADA), stwierdzając powszechne jego stosowanie przez sportowców. 1.01.2016 roku meldonium znalazło się na liście substancji zabronionych jako zabroniony modulator metabolizmu (kategoria S4-5).

Czy to szok?

9.11.2015 WADA w 323-stronicowym raporcie opisała przypadki dopingu w rosyjskiej lekkoatletyce i zaleciła Międzynarodowemu Stowarzyszeniu Federacji Lekkoatletycznych (IAAF) natychmiastowe wykluczenie Rosji ze wszystkich struktur organizacji. 10.11.2015 WADA odebrała akredytację laboratorium antydopingowemu w Moskwie. Dyrektor laboratorium Grigorij Rodczenkow miał zlecić zniszczenie 1417 próbek w grudniu 2014 roku tuż przed audytem zapowiedzianym przez WADA, co tłumaczył „robieniem porządków”. Donoszono o możliwości istnienia także drugiego tajnego laboratorium w Moskwie, którego rolą było przeprowadzanie rzeczywistych badań materiałów od sportowców i przesyłanie do oficjalnego laboratorium tylko tych, w których wyniki były negatywne.

13.11.2015 Rosjanie, oskarżani o stworzenie zorganizowanego systemu dopingu, zostali wykluczeni przez IAAF ze wszystkich zawodów, łącznie z igrzyskami olimpijskimi w Rio de Janeiro. Wykluczenie jest tymczasowe: dopóki Rosja nie poprawi systemu antydopingowego.