Benjamin EJ, Bonow RO. AHA/ACCF Secondary Prevention and Risk Reduction Therapy for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease: 2011 Update: A Guideline From the American Heart Association and American College of Cardiology Foundation. J Am Coll Cardiol 2011;58:2432-2446. Published online Nov 3, 2011; doi:10.1016/j.jacc.2011.10.824.

Wyniki licznych badań opublikowanych w ostatnich latach istotnie zmieniły wiedzę na temat skuteczności różnych interwencji mających na celu poprawę rokowania pacjentów z chorobami spowodowanymi miażdżycą. Z tego względu amerykańskie towarzystwa kardiologiczne zdecydowały o aktualizacji wytycznych dotyczących postępowania w ramach wtórnej profilaktyki. Eksperci American Heart Association oraz American College of Cardiology Foundation (AHA/ACCF) opracowali zalecenia na podstawie dowodów z badań klinicznych. Dokonano przeglądu literatury naukowej, stosując typowe słowa kluczowe (np. ciśnienie tętnicze/nadciśnienie). Uwzględniono również piśmiennictwo wytypowanych publikacji. Poszukiwania ograniczono do badań opublikowanych w języku angielskim.

W tabeli streszczono najważniejsze zalecenia. Jeśli nie zaznaczono inaczej, są to zalecenia klasy I. W tabeli nie uwzględniono zaleceń klasy IIb.

Obszar, którego zalecenie dotyczy	Zalecenia
Palenie tytoniu lub ekspozycja na dym tytoniowy	Każdego pacjenta w czasie każdej wizyty należy zapytać, czy pali tytoń. Palaczom tytoniu w czasie każdej wizyty należy zalecić zaprzestanie palenia. Zawsze należy ocenić gotowość osoby palącej do zaprzestania palenia. Należy udzielić wsparcia oraz ustalić plan leczenia, który może uwzględniać farmakoterapię lub skierowanie do specjalistycznego ośrodka. Zawsze należy ustalić termin wizyty kontrolnej. Wszystkim pacjentom należy zalecać unikanie pomieszczeń zadymionych.
Nadciśnienie tętnicze	Wszystkim pacjentom należy udzielić porady dotyczącej modyfikacji stylu życia (kontrola masy ciała, zwiększenie aktywności fizycznej, ograniczenie spożycia alkoholu i sodu, zwiększenie spożycia świeżych warzyw i owoców oraz niskotłuszczowego nabiału). Pacjenci z ciśnieniem tętniczym ≥140/90 mmHg powinni być leczeni farmakologicznie. Leczenie należy rozpoczynać od leków β-adrenolitycznych i/lub inhibitorów ACE. W celu osiągnięcia ciśnienia <140/90 mmHg konieczne może być dodanie innych leków.
Zaburzenia gospodarki lipidowej	Wszystkim pacjentom należy udzielić porady dotyczącej modyfikacji stylu życia (ograniczenie spożycia cholesterolu do <200 mg/24 h, tłuszczów nasyconych do <7% wszystkich spożywanych kalorii, a kwasów tłuszczowych trans nienasyconych do <1% spożywanych kalorii, kontrola masy ciała oraz zwiększenie aktywności fizycznej). Wszystkim pacjentom bez przeciwwskazań lub wcześniejszych objawów nietolerancji obok leczenia niefarmakologicznego należy zalecić statynę. Dawkę statyny należy dobrać tak, by obniżyć stężenie cholesterolu frakcji LDL do wartości <100 mg/dl (<2,5 mmol/l). U pacjentów szczególnie wysokiego ryzyka (np. z cukrzycą, źle kontrolowanymi innymi czynnikami ryzyka, ostrym zespołem wieńcowym) wskazane jest obniżenie stężenia cholesterolu frakcji LDL do wartości <70 mg/dl (<1,8 mmol/l). [Klasa IIa] Jeśli leczenie statyną (w tym dużą dawką statyny lub statyną o silnym działaniu hipolipemizującym) jest niewystarczająco skuteczne lub nietolerowane, wskazane jest dołączenie żywicy jonowymiennej lub niacyny. Pacjenci ze stężeniem triglicerydów ≥200 mg/dl (≥2,3 mmol/l) powinni być leczeni statyną w celu osiągnięcia wartości stężenia cholesterolu nie-HDL <130 mg/dl (<3,4 mmol/l).

Obszar, którego zalecenie dotyczy	Zalecenia
Zaburzenia gospodarki lipidowej	U pacjentów szczególnie dużego ryzyka (np. z cukrzycą, źle kontrolowanymi innymi czynnikami ryzyka, ostrym zespołem wieńcowym) ze stężeniem triglicerydów ≥200 mg/dl (≥2,3 mmol/l) wskazane jest obniżenie stężenia cholesterolu nie-HDL do wartości <100 mg/dl (<2,5mmol/l). [Klasa IIa] U pacjentów ze stężeniem triglicerydów ≥5,7 mmol/l (≥500 mg/dl) do leczenia statyną należy dołączyć fibrat celem zmniejszenia ryzyka wystąpienia zapalenia trzustki.
Aktywność fizyczna	Wszystkim pacjentom należy zalecać 30-60 minut aerobowej aktywności fizycznej o umiarkowanej intensywności przez co najmniej 5 dni w tygodniu (optymalnie codziennie). Ponadto należy zalecać zwiększenie codziennej aktywności fizycznej, takiej jak spacer w drodze do pracy, praca w ogrodzie itp.
Masa ciała	Wskaźnik masy ciała (BMI – body mass index) lub obwód pasa powinny być oceniane w czasie każdej wizyty. W celu osiągnięcia (lub utrzymania) BMI w zakresie 18,5-24,9 kg/m2 należy zalecać zachowanie odpowiedniej proporcji między codzienną aktywnością fizyczną i programami ćwiczeń a liczbą przyjmowanych w diecie kalorii. Jeśli obwód pasa wynosi ≥89 cm u kobiet oraz ≥102 cm u mężczyzn, należy zintensyfikować interwencje w zakresie zmiany stylu życia. U osób z nadwagą początkowym celem powinno być zmniejszenie masy ciała o około 5-10%.
Cukrzyca typu 2	Skutecznym lekiem I rzutu jest metformina. [Klasa IIa] Rozsądnym sposobem postępowania jest indywidualizacja intensywności leczenia hipoglikemizującego. [Klasa IIa]
Leki antyagregacyjne/przeciw-zakrzepowe	Kwas acetylosalicylowy w dawce 75-162 mg/24 h u wszystkich pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, którzy nie są uczuleni na ten lek lub nie mają objawów nietolerancji. U pacjentów uczulonych na kwas acetylosalicylowy lub z objawami nietolerancji zalecany jest klopidogrel (75 mg/24 h). Stosowanie klopidogrelu, prazugrelu lub tykagreloru (w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym) zalecane jest przez co najmniej 12 miesięcy po ostrym zespole wieńcowym. W takim przypadku należy stosować kwas acetylosalicylowy w małej dawce. [Klasa IIa] U pacjentów po udarze niedokrwiennym mózgu lub przejściowym niedokrwieniu mózgu (TIA) z miażdżycą tętnic dogłowowych zalecany jest kwas acetylosalicylowy (75-325 mg/24 h), klopidogrel (75 mg/24 h) lub kwas acetylosalicylowy z dipirydamolem. U pacjentów z objawową chorobą tętnic obwodowych zalecany jest kwas acetylosalicylowy (75-325 mg/24 h) lub klopidogrel (75 mg/24 h). U pacjentów ze wskazaniami do stosowania doustnych leków przeciwzakrzepowych (np. migotanie przedsionków, sztuczna zastawka) do kwasu acetylosalicylowego stosowanego w dawce 75-81 mg/24 h należy dołączyć warfarynę.
Antagoniści układu renina-angiotensyna- -aldosteron	U wszystkich pacjentów z frakcją wyrzutową lewej komory ≤40% oraz u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą lub przewlekłą chorobą nerek powinny być stosowane inhibitory ACE (jeśli nie ma przeciwwskazań). Stosowanie inhibitorów ACE jest uzasadnione u wszystkich pozostałych pacjentów. [Klasa IIa] U pacjentów z niewydolnością serca lub po zawale mięśnia sercowego, z frakcją wyrzutową lewej komory ≤40% stosowanie sartanów jest zalecane w przypadku nietolerancji inhibitorów ACE. Stosowanie sartanów jest uzasadnione u wszystkich pozostałych pacjentów z objawami nietolerancji inhibitorów ACE. [Klasa IIa] Zastosowanie antagonisty aldosteronu jest wskazane u pacjentów po zawale mięśnia sercowego z frakcją wyrzutową lewej komory ≤40% oraz cukrzycą lub niewydolnością serca, bez istotnej niewydolności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) oraz hiperkaliemii (K+≥5,0 mmol/l).
Leki β-adrenolityczne	U wszystkich pacjentów z niewydolnością serca lub po zawale mięśnia sercowego z frakcją wyrzutową lewej komory ≤40% (jeśli nie ma przeciwwskazań) jest zalecany lek β-adrenolityczny. Leczenie β-adrenolitykiem jest uzasadnione u pacjentów z frakcją wyrzutową lewej komory ≤40%, bez niewydolności serca ani zawału mięśnia sercowego w wywiadzie. [Klasa IIa] Leczenie β-adrenolitykiem jest zalecane przez 3 lata u wszystkich pacjentów z zachowaną czynnością skurczową lewej komory serca, którzy przebyli ostry zespół wieńcowy. Dłuższe leczenie (>3 lat) lekiem β-adrenolitycznym jest uzasadnione u wszystkich pacjentów z zachowaną czynnością skurczową lewej komory serca, którzy przebyli ostry zespół wieńcowy. [Klasa IIa]

Obszar, którego zalecenie dotyczy	Zalecenia
Szczepienie przeciw grypie	U wszystkich pacjentów z chorobami układu krążenia zalecane jest coroczne szczepienie przeciw grypie.
Rehabilitacja kardiologiczna	Wszyscy pacjenci z ostrym zespołem wieńcowym lub po rewaskularyzacji mięśnia sercowego powinni wziąć udział w programie rehabilitacji (program nie powinien koncentrować się wyłącznie na ćwiczeniach fizycznych). Pacjenta należy skierować przed wypisem ze szpitala lub w czasie pierwszej poszpitalnej wizyty ambulatoryjnej. Wszyscy pacjenci z ostrym zespołem wieńcowym, po rewaskularyzacji mięśnia sercowego, z objawami stabilnej dusznicy lub choroby tętnic obwodowych w ciągu ostatniego roku powinni wziąć udział w programie rehabilitacji.

Komentarz

W 2011 r. amerykańskie towarzystwa kardiologiczne AHA/ACCF opublikowały uaktualnione wytyczne postępowania we wtórnej prewencji choroby niedokrwiennej serca. Zalecenia przedstawiono w sposób zwięzły, co z punktu widzenia lekarza-praktyka jest dużą zaletą tego dokumentu. W kilku miejscach wytyczne różnią się od rekomendacji European Society of Cardiology (ESC).

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym cel leczenia (ciśnienie <140/90 mmHg) jest inny niż w ostatnich wytycznych ESC (<140/90 mmHg u większości chorych, a u pacjentów z cukrzycą lub przewlekłą chorobą nerek <130/90 mmHg). ¹ Jest za to zgodny ze stanowiskiem ekspertów European Society of Hypertension, ² jak również Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego. ³

Eksperci European Society of Cardiology oraz European Atherosclerosis Society zdecydowanie zalecają obniżanie stężenia cholesterolu LDL do wartości <70 mg/dl (<1,8 mmol/l) u wszystkich chorych z miażdżycą, podczas gdy w omawianych zaleceniach amerykańskich takie stężenie jest zalecane u pacjentów obciążonych szczególnie dużym ryzykiem, a u pozostałych celem jest stężenie <100 mg/dl (<2,5 mmol/l). O ile eksperci amerykańscy zalecają obliczanie stężenia cholesterolu nie-HDL i stosowanie statyn jako leków I rzutu u pacjentów z hipertriglicerydemią, to eksperci europejscy preferują obecnie stosowanie fibratów i ewentualne dołączanie statyny do fibratu w razie problemów z osiągnięciem pożądanego stężenia triglicerydów. ⁴

Różnice dotyczą również leczenia antyagregacyjnego. Eksperci amerykańscy (w przeciwieństwie do europejskich ¹ ) nie preferują żadnego z inhibitorów receptora P2Y₁₂ (klopidogrel, prazugrel, tykagrelor) u pacjentów po zawale mięśnia sercowego. O ile eksperci ESC w dokumencie dotyczącym postępowania u pacjentów z migotaniem przedsionków zalecają odstawianie leków antyagregacyjnych najpóźniej 12 miesięcy po ostrym zespole wieńcowym lub po zabiegu angioplastyki wieńcowej u pacjentów leczonych doustnym lekiem przeciwzakrzepowym, ⁵ to w wytycznych ESC dotyczących postępowania po zawale mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST zaleca się raczej kontynuację jednego leku antyagregacyjnego wraz z lekiem przeciwzakrzepowym. ¹ Eksperci amerykańskich towarzystw kardiologicznych zdecydowanie opowiadają się za jednoczesnym stosowaniem leku antyagregacyjnego oraz doustnego leku przeciwzakrzepowego u osób ze wskazaniami do doustnej antykoagulacji.

W ostatniej aktualizacji wytycznych ESC dotyczących postępowania po zawale mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST stosowanie β-adrenolityków zaleca się jedynie u pacjentów z upośledzoną funkcją skurczową lewej komory serca. ¹ Eksperci amerykańscy, zgadzając się z tą rekomendacją, wskazują, że korzyści ze stosowania tych leków po ostrym zespole wieńcowym mogą odnieść również pacjenci z zachowaną funkcją skurczową lewej komory serca.

Piśmiennictwo:

1. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2011;32:2999-3054.

2. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009;27:2121-58.

3. Zasady postępowania w nadciśnieniu tętniczym — 2011 rok. Nadciś Tęt 2011;15:55-83.

4. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2011;32:1769-818.

5. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2010;31:2369-429.

Wpływ właściwego wyrównania cukrzycy na zdarzenia sercowo-naczyniowe u pacjentów hemodializowanych

dr n. med. Krzysztof Wróblewski
Klinika Chorób Wewnętrznych i Nefrodiabetologii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Opracowano na podstawie: Ricks J, Molnar MZ, Kovesdy CP, et al. Glycemic control and cardiovascular mortality in hemodialysis patients with diabetes: a 6-year cohort study. Diabetes 2012;61(3):708-15.

Złe wyrównanie metaboliczne cukrzycy istotnie zwiększa śmiertelność wśród pacjentów z cukrzycą leczonych przewlekłymi zabiegami hemodializy – do takiego wniosku doszli autorzy analizy, którą opublikowano w najnowszym wydaniu czasopisma „Diabetes”. Powszechnie wiadomo, że w ogólnej populacji chorych na cukrzycę prawidłowe wyrównanie metaboliczne tej choroby zmniejsza ryzyko wystąpienia powikłań mikro- i makroangiopatycznych, a tym samym zwiększa przeżycie. Elementem weryfikującym wyrównanie cukrzycy jest w tym przypadku codzienna kontrola glikemii oraz kwartalnie oznaczany poziom hemoglobiny glikowanej (HbA_1c).

Zalecane docelowe wartości glikemii oraz poziomu HbA_1c są publikowane przez europejskie i amerykańskie towarzystwa diabetologiczne. W przypadku pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (PChN) w stadium 5. wytyczne dotyczące stopnia wyrównania cukrzycy nie są jednoznaczne. Fakt ten był przesłanką do przeprowadzenia wspomnianego badania. Autorzy przeanalizowali grupę niemal 55 tysięcy pacjentów leczonych hemodializami, których obserwację prowadzono w latach 2001-2006. Monitorowano u nich zarówno poziom HbA_1c (oznaczany kwartalnie), jak i przygodną glikemię (oznaczaną miesięcznie). Jako punkty końcowe badania przyjęto zależność między poziomem HbA_1c oraz stężeniem glukozy w surowicy a śmiertelnością ogólną oraz śmiertelnością z powodów sercowo-naczyniowych. Wartością odniesienia było stężenie HbA_1c w przedziale 7,0-7,9% oraz glikemia w przedziale 150-175 mg/dl. Wyniki analizy pokazały, że złe wyrównanie metaboliczne cukrzycy (wyrażone poziomem HbA_1c≥8% lub glikemią przygodną ≥200 mg/dl), ale również osiąganie zbyt niskich wartości glikemii (wyrażone poziomem HbA_1c <6%) wiązało się z większą śmiertelnością zarówno ogólną, jak i z powodów sercowo-naczyniowych.

Komentarz

Umieralność z powodów ogólnych oraz z powodów sercowo-naczyniowych pacjentów w 5. stadium cukrzycowej choroby nerek jest dużo wyższa niż pacjentów bez przewlekłej choroby nerek (PChN). ¹ Bez wątpienia właściwa kontrola metaboliczna cukrzycy zmniejsza ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych oraz śmiertelność w populacji ogólnej. Wytyczne dla pacjentów z PChN wydała w 2007 r. amerykańska grupa robocza KDOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative). Zaleca ona utrzymywanie HbA_1c <7% niezależnie od współistnienia przewlekłej choroby nerek (siła rekomendacji A), ale zalecenie to dotyczy pacjentów z PChN w stadium 1. oraz 2. i kładzie się w nim nacisk na nasilenie albuminurii jako wykładnika powikłań mikroangiopatycznych cukrzycy. Jeżeli chodzi o postępowanie u chorych na PChN w stadium 3.-5., a w szczególności leczonych nerkozastępczo, nie ustalono wytycznych postępowania ze względu na niespójne wyniki badań. Sami autorzy wytycznych potwierdzają, że w grupie pacjentów dializowanych celem prawidłowej kontroli metabolicznej cukrzycy nie jest ochrona przed utratą funkcji nerek (i tak już utraconej), ale zwiększenie przeżywalności, choć nie ma na razie dowodów na taki jej wpływ i opieramy się tylko na przesłankach. ² Spośród dotychczas przeprowadzonych badań najbardziej spójne wyniki uzyskano w kwestii przeżywalności pacjentów dializowanych z cukrzycą w przypadku gdy poziom HbA_1c jest bardzo wysoki lub bardzo niski. W badaniach tych obserwowano m.in. istotny wzrost śmiertelności wśród pacjentów z HbA_1c >11%. ³ W przytoczonej analizie autorzy wzięli pod uwagę stężenie hemoglobiny jako wykładnik niedokrwistości. U 80% analizowanych pacjentów stężenie hemoglobiny wynosiło ≥11 g/dl, co pozwala przypuszczać, że grupa pod tym względem była homogenna. Na fluktuacje stężenia hemoglobiny u pacjentów hemodializowanych wpływa m.in. stosowanie preparatów stymulujących erytropoezę, przyspieszona eryptoza, krótszy czas przeżycia erytrocytów oraz utraty krwi. Przykładowo w trakcie standardowych, niepowikłanych zabiegów hemodializy z nakłuciem przetoki tętniczo-żylnej traci się średnio ok. 36 ml krwi na dializę, czyli ok. 440 ml/miesiąc. ⁴ W okresie 3-miesięcznym ilość ta może przekroczyć nawet 1500 ml. Osiągnięcie przez część pacjentów hemodializowanych poziomu HbA_1c≥9% pozwala przypuszczać, iż średnia glikemia nie oscylowała wokół wartości 250 mg/dl, jak to ma miejsce w ogólnej populacji chorych na cukrzycę, ale zdecydowanie ją przekraczała. Warto pamiętać, że uzyskany wynik HbA_1c u pacjentów dializowanych może być fałszywie zawyżony, co jest związane z procesem karbamylacji białek, jaki ma miejsce w środowisku mocznicowym, lub z obecnością przewlekłej kwasicy. Karbamylacja to analogiczna do glikacji nieenzymatyczna reakcja pomiędzy resztą kwasu izocyjankowego, będącego produktem spontanicznego rozpadu mocznika, a grupami aminowymi struktur białkowych. W przeprowadzonej analizie wykazano również wzrost śmiertelności u pacjentów z HbA_1c <6%. Wyniki te są zgodne z wynikami innych badań obserwacyjnych prowadzonych wśród pacjentów dializowanych, ⁵ a także prospektywnego badania ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), które dotyczyło pacjentów z cukrzycą bez PChN. ⁶ Niski poziom HbA_1c, przy wykluczeniu krwawienia, niedoboru żelaza czy znacznego stopnia przewodnienia u pacjentów dializowanych współistnieje z niższym wskaźnikiem masy ciała (BMI) i niższym stężeniem albumin w surowicy, co może wskazywać na istotne niedożywienie lub przewlekły stan zapalny, czyli niedożywienie białkowo-kaloryczne (PEW – protein-energy wasting). ⁷ Ponadto niski poziom HbA_1c może sugerować większą częstość występowania epizodów hipoglikemii. Oba te czynniki przekładają się na krótszą przeżywalność pacjentów w kolejnych latach. Przy dynamicznie przebiegających zaburzeniach metabolicznych i wodno-elektrolitowych zasadna wydaje się ocena stopnia wyrównania metabolicznego cukrzycy na podstawie oznaczenia poziomu glikowanej albuminy, co zostało poruszone na łamach wcześniejszego numeru „Medycyny po Dyplomie”. ⁸

Prezentowany artykuł porusza niezwykle ważny temat dotyczący przeżywalności pacjentów przewlekle hemodializowanych z cukrzycą, która pomimo zaawansowanych metod leczenia nerkozastępczego jest bardzo niska. Roczna śmiertelność w tej grupie pacjentów wynosi niemal 20% i w większości jest związana z chorobami sercowo-naczyniowymi. Dominującą przyczyną zgonów jest nagła śmierć sercowa, której ryzyko rośnie wraz z progresją PChN i jest nawet 20-30 razy większe u pacjentów hemodializowanych niż u osób bez współistniejącej choroby nerek. ⁹ Spośród wielu czynników prowadzących do nagłego zgonu sercowego u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymienia się te, które pojawiają się nagle i zazwyczaj związane są z samym procesem dializoterapii (dotyczy to m.in. zaburzeń jonowych i przewodnienia). W przypadku czynników o charakterze długofalowym wiele uwagi poświęca się współistniejącej kardiomiopatii, zaburzeniom skurczowym lewej komory oraz nasilonym zmianom ateromatycznym. Prezentowana 6-letnia obserwacja po raz pierwszy pokazała, że właściwe wyrównanie metaboliczne cukrzycy w długim czasie u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, wpływając na powikłania makronaczyniowe oraz aterogenezę, zmniejsza częstość wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych, a tym samym przekłada się na spadek śmiertelności w tej grupie osób. Obserwacja ta pokazała również, że pacjentów dializowanych należy traktować w sposób odrębny, gdyż efekt standardowych działań terapeutycznych uzyskany u tych chorych może być odmienny od obserwowanego wśród populacji bez chorób nerek. Dobrym przykładem może być tutaj m.in. badanie SHARP (Study of Heart And Renal Protection), ¹⁰ w którym po zastosowaniu terapii łączonej dwoma lekami hipolipemizującymi doszło do poprawy profilu lipidowego i zmniejszenia częstości zdarzeń sercowo-naczyniowych, ale nie wykazano istotnej redukcji śmiertelności ogólnej. Dlatego każde działanie, które istotnie poprawia przeżywalność w tej grupie pacjentów, warte jest zastosowania.

Piśmiennictwo:

1. Foley RN, Murray AM, Li S, et al. Chronic kidney disease and the risk for cardiovascular disease, renal replacement, and death in the United States Medicare population, 1998 to 1999. J Am Soc Nephrol 2005;16:489-495.

2. http://www.kidney.org/professionals/KDOQI/guideline_diabetes/guide2.htm

3. Ix JH. Hemoglobin A_1c in hemodialysis patients: should one size fit all? Clin J Am Soc Nephrol 2010;5(9):1539-41.

4. Awobusuyi JO, Mapayi FA, Adedolapo A. Blood loss during vascular access cannulation: quantification using the weighed gauze and drape method. Hemodial Int 2008;12(1):90-3.

5. Kovesdy CP, Park JC, Kalantar-Zadeh K. Glycemic control and burnt-out diabetes in ESRD. Semin Dial 2010;23(2):148-156.

6. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. N Engl J Med 2008;358(24):2545-59.

7. Association of Malnutrition-Inflammation Score with quality of life and mortality in hemodialysis patients: a 5-year prospective cohort study. Am J Kidney Dis 2009;53(2):298-309.

8. Wróblewski K. Glikowana albumina jako marker wyrównania cukrzycy u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Medycyna po Dyplomie 2011;20(11):33-34.

9. Pun PH, Middleton JP. Sudden Cardiac Death in Hemodialysis Patients: A Comprehensive Care Approach to Reduce Risk. Blood Purif 2012;33(1-3):183-189.

10. Baigent C, Landray MJ, Reith C, et al. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (study of heart and renal protection): a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2011;377:2181-2192.

Walsartan v. amlodypina a śmiertelność sercowo-naczyniowa u pacjentów z nietolerancją glukozy

dr n. med. Wiktoria Wojciechowska
I Klinika Kardiologii i Nadciśnienia Tętniczego, Instytut Kardiologii Uniwersytetu Jagiellońskiego Collegium Medicum w Krakowie

Opracowano na podstawie: Muramatsu T, Matsushita K, Yamashita K, Kondo T, Maeda K, Shintani S, Ichimiya S, Ohno M, Sone T, Ikeda N, Watarai M, Murohara T; NAGOYA HEART Study Investigators. Comparison Between Valsartan and Amlodipine Regarding Cardiovascular Morbidity and Mortality in Hypertensive Patients With Glucose Intolerance: NAGOYA HEART Study. Hypertension 2012;59:580-586.

U pacjentów z cukrzycą skuteczne leczenie, pozwalające na uzyskanie prawidłowych wartości ciśnienia tętniczego, ma większe znaczenie niż rodzaj zastosowanego leku.

Streszczenie

Kontekst kliniczny. Dotychczas nie ma przekonujących danych udowadniających większą skuteczność sartanów w porównaniu z antagonistami wapnia w redukcji incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i nietolerancją glukozy.

Cel. Porównanie walsartanu i amlodypiny w aspekcie redukcji śmiertelności sercowo-naczyniowej u pacjentów z nietolerancją glukozy.

Metody i wyniki. Przeprowadzono prospektywne, otwarte, kontrolowane badanie z randomizacją w Japonii wśród pacjentów z nadciśnieniem tętniczym ze współistniejącą cukrzycą typu 2 lub nietolerancją glukozy. Do badania włączono 1150 pacjentów (kobiety: 34%; średni wiek: 63 lata; cukrzyca: 82%), których losowo przydzielono do grupy otrzymującej przeciwnadciśnieniowo walsartan lub amlodypinę. Pierwotny złożony punkt końcowy badania obejmował ostry zawał mięśnia sercowego, udar mózgu, angioplastykę tętnic wieńcowych, hospitalizację z powodu niewydolności serca lub nagłą śmierć sercową. Wyjściowo w grupie walsartanu i amlodypiny ciśnienie tętnicze wynosiło odpowiednio 145/82 mmHg i 144/81 mmHg, a poziom hemoglobiny glikowanej 7,0% i 6,9%. Obydwa parametry były równie dobrze kontrolowane w obydwu grupach w trakcie badania. Mediana okresu obserwacji wyniosła 3,2 roku, a pierwotny złożony punkt końcowy badania obserwowano u 54 pacjentów leczonych walsartanem i u 56 stosujących amlodypinę (HR: 0,97 [95% CI: 0,66-1,40]; p=0,85). Istotnie mniejszą częstość występowania niewydolności serca stwierdzono wśród pacjentów leczonych walsartanem w porównaniu z grupą amlodypiny (HR: 0,20 [95% CI: 0,06-0,69]; p=0,01). Występowanie pozostałych składowych złożonego punktu końcowego, a także śmiertelności ogólnej nie różniło się istotnie między badanymi grupami.

Wnioski. Wpływ na ryzyko sercowo-naczyniowe terapii walsartanem i amlodypiną był porównywalny u osób z nadciśnieniem tętniczym i nietolerancją glukozy. Znacznie rzadziej natomiast występowały hospitalizacje z powodu niewydolności serca wśród pacjentów leczonych walsartanem.

Komentarz

Temat wyboru leku pierwszego rzutu w terapii nadciśnienia tętniczego jest ciągle dyskutowany za sprawą kolejnych prac mających na celu udowodnienie większej skuteczności jednej klasy leków przeciwnadciśnieniowych niż drugiej. Podobnie badacze omawianej pracy podejmują trud, starając się udowodnić większą skuteczność sartanów w porównaniu z równie neutralnymi metabolicznie antagonistami wapnia u chorych z nietolerancją glukozy lub cukrzycą. Wyniki dużych wieloośrodkowych badań z randomizacją przeprowadzanych w różnych strefach geograficznych nie udowodniły istotnych różnic w redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego podczas stosowania sartanów w porównaniu z antagonistami wapnia w tej populacji chorych. ^{1, 2} Patofizjologiczne przesłanki wskazują, że aktywacja układu renina-angiotensyna-aldosteron niekorzystnie wpływa na rozwój powikłań narządowych u pacjentów z cukrzycą. W badaniu IDNT – porównującym irbesartan z amlodypiną – potwierdzono lepsze nefroprotekcyjne działanie sartanu, choć stwierdzono podobny efekt obydwu leków na ryzyko występowania incydentów sercowo-naczyniowych. ³

Wytyczne Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego podkreślają, że skuteczne leczenie, pozwalające na uzyskanie prawidłowych wartości ciśnienia tętniczego, ma większe znaczenie niż rodzaj zastosowanego leku. Zatem u chorego z cukrzycą możemy zacząć leczenie od każdego z pięciu leków pierwszego rzutu. Pacjenci z cukrzycą są populacją chorych wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego, często z wieloma chorobami współistniejącymi. Wówczas niewątpliwie uzasadnione jest zastosowanie np. β-adrenolityku u chorego ze zdiagnozowaną chorobą niedokrwienną serca bądź antagonisty układu renina-angiotensyna u pacjenta z niewydolnością serca. Nie można jednak pominąć bardzo ważnej kwestii, iż w większości badań nad terapią przeciwnadciśnieniową w cukrzycy do osiągnięcia dobrej kontroli ciśnienia tętniczego konieczne jest zastosowanie co najmniej dwóch różnych leków hipotensyjnych. Tym bardziej dyskusja o przewadze jednego leku nad drugim staje się mało istotna. Bardziej interesującym kierunkiem badań w tej sytuacji jest porównanie skuteczności różnych schematów terapii skojarzonej.

Przedruk z „Nowości w medycynie – Nadciśnienie tętnicze”. 05.04.2012 (109/414). 

Piśmiennictwo:

1. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, Brunner HR, Ekman S, Hansson L, Hua T, Laragh J, McInnes GT, Mitchell L, Plat F, Schork A, Smith B, Zanchetti A; VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004;363:2022-2031.

2. Ogihara T, Nakao K, Fukui T, Fukiyama K, Ueshima K, Oba K, Sato T, Saruta T; Candesartan Antihypertensive Survival Evaluation in Japan Trial Group. Effects of candesartan compared with amlodipine in hypertensive patients with high cardiovascular risks: candesartan antihypertensive survival evaluation in Japan trial. Hypertension 2008;51:393-398.

3. Berl T, Hunsicker LG, Lewis JB, Pfeffer MA, Porush JG, Rouleau JL, Drury PL, Esmatjes E, Hricik D, Parikh CR, Raz I, Vanhille P, Wiegmann TB, Wolfe BM, Locatelli F, Goldhaber SZ, Lewis EJ; Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial. Collaborative Study Group. Cardiovascular outcomes in the Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial of patients with type 2 diabetes and overt nephropathy. Ann Intern Med 2003;138:542-549.

Wpływ czynników środowiskowych na rozwój chorób z kręgu tocznia układowego

dr n. med. Anna Raczkiewicz
Klinika Chorób Wewnętrznych i Reumatologii Wojskowego Instytutu Medycznego w Warszawie

Opracowano na podstawie: Zandman-Goddard G, Solomon M, Rosman Z. Environment and lupus-related diseases. Lupus 2012;21:241-250.

Czynniki środowiskowe mogą ukierunkowywać rozwój i przebieg kliniczny tocznia układowego i chorób pokrewnych.

Streszczenie

Kontekst kliniczny. Kliniczne objawy typowe dla tocznia występują w wielu jednostkach chorobowych, takich jak: izolowany toczeń skórny, niezróżnicowana układowa choroba tkanki łącznej, mieszana układowa choroba tkanki łącznej, toczeń indukowany lekami, zespół nakładania i toczeń rumieniowaty układowy (TRU). Choć choroby te mają odrębne cechy kliniczne i serologiczne, wiele cech jest wspólnych, co może sugerować, że stanowią spektrum tego samego schorzenia. Można również przypuszczać, że pewne czynniki środowiskowe mające znaczenie dla wywoływania lub zaostrzania objawów TRU mogą również odgrywać rolę w schorzeniach toczniopodobnych. Tradycyjnie za środowiskowe czynniki związane z toczniem uważa się promieniowanie słoneczne i ultrafioletowe (UV), infekcje, palenie tytoniu oraz leki, w tym inhibitory TNF-α.

Cel. Uaktualnienie i potwierdzenie roli środowiskowych czynników ryzyka w różnych zespołach chorobowych powiązanych objawami z toczniem układowym.

Metody. Praca powstała na podstawie przeglądu medycznych baz danych w poszukiwaniu doniesień na temat objawów chorób powiązanych z toczniem układowym i obecności środowiskowych (egzogennych) czynników ryzyka (promieniowanie UV, infekcje, leki biologiczne, palenie tytoniu, szczepionki, estrogeny) tych chorób.

Wyniki:

Toczeń skórny

Zmiany skórne mogą występować jako osobna jednostka chorobowa lub jako najczęstszy (po zapaleniu stawów) objaw kliniczny TRU. Na pojawienie się zmian mają wpływ: temperatura, promieniowanie UV, substancje chemiczne i leki powodujące fotosensytyzację, stres psychiczny (tu dane są niedostateczne), palenie tytoniu (jako czynnik fototoksyczny) oraz rozwój odpowiedzi autoimmunologicznej z obecnością przeciwciał Ro/SS-A. Do indukcji zmian skórnych przyczyniają się różne mechanizmy autoimmunologiczne, w tym mediowane bezpośrednio przez limfocyty T i cytotoksyczność zależną od przeciwciał. Promieniowanie UV stymuluje keratynocyty, powodując wydzielanie mediatorów pobudzających limfocyty B do produkcji przeciwciał.

Toczeń indukowany lekami

Występuje częściej u osób w podeszłym wieku. Zmiany pojawiają się zwykle po wielu miesiącach terapii i związane są z wysokimi dawkami leku lub dawką kumulatywną. Za rozpoznaniem przemawia łagodny przebieg, związek z długotrwałym przyjmowaniem leku, ustąpieniem objawów po jego odstawieniu i obecność przeciwciał antyhistonowych w wysokich mianach. Wymienia się ponad 80 leków kojarzonych z wywoływaniem tocznia, ujętych w kilku grupach (antyarytmiczne, hipotensyjne, przeciwinfekcyjne, przeciwpadaczkowe, antypsychotyczne, tyreostatyki, diuretyki, statyny i leki biologiczne). Leczenie inhibitorami TNF-α może prowadzić do bardziej agresywnej formy tocznia polekowego z obecnością zmian narządowych i przeciwciał przeciwko natywnemu DNA. Nie wiadomo, czy taki obraz choroby ma związek z wcześniejszą predyspozycją. Około połowa chorych z tą postacią spełnia kryteria rozpoznania TRU.

Niezróżnicowana układowa choroba tkanki łącznej (UCTD)

Danych na temat związków czynników środowiskowych z UCTD jest niewiele. Udowodniono związek objawów skórnych i zapalenia błon surowiczych z niskim stężeniem witaminy D₃ w surowicy. Ponadto chorzy z niższymi stężeniami witaminy D₃ częściej w przyszłości rozwijali zdefiniowaną postać choroby tkanki łącznej. Istnieją doniesienia o związku UCTD i innych chorób tkanki łącznej ze stosowaniem rozpuszczalników.

TRU oraz zespół nakładania TRU i zespołu antyfosfolipidowego (APS)

Znane są związki czynników infekcyjnych z występowaniem APS. Ostatnie badanie 98 chorych na APS wykazało istotnie częstsze niż w grupie kontrolnej występowanie przeciwciał przeciwko toksoplazmozie i różyczce. Obecność tych ostatnich wydaje się mieć również związek z objawami neuropsychiatrycznymi TRU. Zakażenie wirusem EBV kojarzy się z wystąpieniem TRU o łagodnym przebiegu i z obecnością przeciwciał Ro. Nie znaleziono związków zakażenia EBV z objawami nerkowymi i neuropsychiatrycznymi. Ekspozycja na niektóre szczepionki może wywoływać reakcję autoimmunologiczną, prowadzącą u osób podatnych do rozwoju TRU (szczepienie przeciw grypie i HBV). Z drugiej strony obserwuje się u chorych na TRU większą częstość niektórych zakażeń wirusowych (m.in. HPV). Opisywano pojedyncze przypadki wystąpienia TRU po szczepieniu przeciwko HPV.

Inne

Ostatnie badania dowodzą nieco mniej negatywnego niż wcześniej sądzono wpływu egzogennych estrogenów na przebieg TRU – leki te zwiększają głównie ryzyko powikłań zakrzepowych oraz umiarkowanych zaostrzeń choroby. Najnowsze doniesienia na temat wpływu promieniowania UV sugerują również szkodliwość źródeł sztucznego światła wydzielającego promieniowanie UVA2 i UVB (np. lampy halogenowe i jarzeniowe). Nie określono dotąd bezpiecznej dawki promieniowania. Z drugiej strony jest coraz więcej doniesień na temat wywoływania lub nasilania zaburzeń immunologicznych, w tym układowych chorób tkanki łącznej przez niedobór witaminy D₃. Palacze papierosów są obciążeni większym ryzykiem rozwoju TRU i pojawienia się przeciwciał anty-dsDNA w wysokich mianach. W pojedynczym badaniu wykazano związek palenia papierosów ze zmianami skórnymi, zapaleniem błon surowiczych i objawami neuropsychiatrycznymi. W różnych doniesieniach wymienianych jest wiele substancji organicznych i nieorganicznych mogących mieć związek z występowaniem TRU, m.in. silikon, guma, barwniki, rozpuszczalniki organiczne, ropa naftowa, ftalany, herbicydy.

Wnioski. Ekspozycja na różne czynniki środowiskowe może determinować, w którym kierunku rozwiną się różne zaburzenia autoimmunologiczne z kręgu tocznia rumieniowatego (toczeń skórny, toczeń indukowany lekami, MCTD, UCTD, zespół nakładania lub TRU).

Komentarz

W prezentowanej pracy podjęto próbę usystematyzowania wiedzy na temat wpływu czynników środowiskowych na rozwój i przebieg chorób z kręgu objawów tocznia układowego.

Według przeglądu dostępnej literatury można znaleźć wyraźne powiązania występowania odmiany skórnej tocznia z ekspozycją na promieniowanie UV, niektóre leki (np. sulfasalazyna, sole złota), egzogenne estrogeny i palenie tytoniu. Ponad 80 różnych substancji leczniczych może wywołać objawy tocznia polekowego objawiającego się stosunkowo łagodnym przebiegiem i obecnością przeciwciał antyhistonowych.

Odmienny obraz chorobowy występuje w przypadku tocznia wyindukowanego inhibitorami TNF-α. Dochodzi wtedy zazwyczaj do istotnych zmian narządowych, obecności typowych przeciwciał anty-dsDNA, zaś przeciwciała antyhistonowe nie występują. Niezróżnicowana układowa choroba tkanki łącznej może prawdopodobnie ewoluować w kierunku pełnoobjawowego tocznia rumieniowatego układowego (TRU) pod wpływem niedoborów witaminy D₃ i kontaktu z czynnikami chemicznymi w miejscu pracy.

Postulowane są od dawna związki TRU z różnorodnymi czynnikami infekcyjnymi. Pewną nowością są przytaczane tu prace na temat ryzyka związanego z infekcją wirusem różyczki.

Niedobór witaminy D₃ w ostatnich latach jest dość intensywnie badany i wiązany zarówno z rozwojem, jak i ciężkością przebiegu wielu chorób autoimmunologicznych, w tym TRU.

Związki palenia tytoniu z ciężkością przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) stwierdzono kilka lat wcześniej, obecnie wydaje się, że palenie może również wpływać na rozwój TRU u osób genetyczne predysponowanych.

Podczas gdy coraz więcej wiadomo o wpływie czynników środowiskowych na przebieg i rozwój TRU, znaczenie ich dla rozwoju MCTD i zespołów nakładania wymaga jeszcze dalszych badań. Ponieważ czynników środowiskowych wiązanych z TRU jest bardzo wiele i część z nich występuje powszechnie (ftalany), trudno sformułować zalecenia na temat skutecznej prewencji ich oddziaływania. Można jednak na podstawie obecnych danych postulować zwalczanie palenia tytoniu i szersze stosowanie suplementacji witaminy D (w naszych szerokościach geograficznych u większości osób dorosłych stwierdza się niedobór tej witaminy w okresie jesienno-zimowym). Pewną nowością są informacje dotyczące mniejszej niż przypuszczano szkodliwości egzogennych estrogenów. Badania kliniczne dowodzą, że w określonych sytuacjach hormonalna terapia zastępcza, jak też antykoncepcja mogą być u chorych na TRU względnie bezpiecznie stosowane (m.in. badanie SELENA). Bezwzględnymi przeciwwskazaniami do stosowania estrogenów są: wysoka aktywność choroby, przebyty incydent zakrzepowo-zatorowy i obecność przeciwciał antyfosfolipidowych.

Istotny wydaje się poruszony w artykule temat szczepień w kontekście możliwych czynników wywołujących lub zaostrzających przebieg TRU. Dane na ten temat pochodzą głównie z opisów przypadków lub badań małych grup chorych. Należy również pamiętać, że chorzy na TRU są szczególnie narażeni na infekcje. W kilku dużych badaniach kontrolowanych nie stwierdzono wpływu szczepienia przeciw grypie na przebieg kliniczny i aktywność choroby oraz wyniki badań laboratoryjnych u chorych z niską aktywnością tocznia i bez cech zajęcia nerek. W sformułowanych w 2011 r. zaleceniach EULAR w przypadku chorych na układowe choroby tkanki łącznej sugeruje się przeprowadzanie szczepień przewidzianych kalendarzem szczepień z wykluczeniem szczepionek żywych i pod warunkiem wcześniejszego opanowania aktywności choroby.

Przedruk z „Nowości w medycynie – Reumatologia”. 05.04.2012 (85/422). 

Przewidywanie złamań

prof. dr hab. med. Wojciech Pluskiewicz
Katedra Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach; Wydział Lekarski z Oddziałem Lekarsko-Dentystycznym w Zabrzu

Opracowano na podstawie: Sambrook PN, et al. Predicting fractures in an international cohort using risk factor algorithms without BMD. J Bone Miner Res 2011;26:2770-2777.

Towarzyszący złamaniu ból, nieraz długotrwałe unieruchomienie, trudna rehabilitacja czy ograniczenie sprawności sprawiają, że naczelnym celem jest unikanie złamań. Przewidywanie złamań jest możliwe także bez badań densytometrycznych.

Streszczenie

Kontekst kliniczny. Możliwość przewidywania wystąpienia złamania to podstawowe wyzwanie dla lekarza opiekującego się pacjentem z osteoporozą. Prowadząc taką ocenę, bierze się zwykle pod uwagę wynik pomiaru densytometrycznego oraz dane kliniczne (choroby współistniejące, przebyte złamania, upadki, stosowane leki itd.).

Cel. Ocena prawdopodobieństwa wystąpienia złamania.

Metody. Międzynarodowa grupa badaczy w ramach programu GLOW (Global Longitudinal Study of Osteoporosis in Women) oceniała prawdopodobieństwo wystąpienia złamania w ogromnej grupie kobiet (19 586) pochodzących z 10 krajów. Czas obserwacji wynosił 2 lata. W tym czasie złamania wystąpiły u 880 kobiet (w tym 69 złamań końca bliższego kości udowej). Ryzyko wystąpienia złamania oceniano trzema metodami: algorytmem FRAX wg WHO (dane kliniczne + wynik densytometrii szyjki kości udowej), nomogramem Instytutu Garvan z Sydney (dane kliniczne, w tym upadki w roku poprzedzającym + wynik densytometrii szyjki kości udowej) oraz analizując tylko dane kliniczne bez uwzględnienia wyników badania densytometrycznego (biorąc pod uwagę tylko wiek oraz fakt przebycia złamania w przeszłości). Idea projektu polegała na uwzględnieniu w badaniu oceny ryzyka złamania ocenianego na podstawie danych wyjściowo zebranych oraz odniesienie faktycznie powstałych złamań względem przewidywań trzema metodami.

Wyniki. Jak można było sądzić, żadna zastosowana metoda nie pozwalała w 100% przewidzieć rzeczywistego wystąpienia złamania. Niemniej można było przypuszczać, że w metodach ujmujących obok danych klinicznych także wynik pomiaru densytometrycznego ta możliwość predykcji złamań będzie lepsza. Wyniki badania są zaskakujące, okazało się bowiem, że metody FRAX i Garvan nie były lepsze niż sama ocena kliniczna. Idealna metoda powinna dawać wynik tzw. analizy ROC wartość 1,0 (co oznacza, że wszystkie osoby wyjściowo oceniane jako kandydaci do wystąpienia złamania istotnie doznają złamania, a pozostali oceniani jako niezagrożeni złamaniami nie będą ich mieli). Błąd oceny w zależności od miejsca złamania (kość udowa lub ogólne ryzyko złamań) wynosił od 22% do 39%.

Komentarz

Omawiane badanie dotyczy kluczowej kwestii w procesie diagnostyczno-terapeutycznym osteoporozy. Jako lekarze prowadzący pacjenta chcielibyśmy w jak najdoskonalszy sposób oszacować ryzyko wystąpienia złamania u indywidualnego pacjenta. Informacja ta ma zawsze podstawowe znaczenie, gdyż samo wystąpienie złamania to silny czynnik ryzyka następnego złamania. Dla pacjenta najważniejszy jest sam fakt wystąpienia złamania. Jednak towarzyszący mu ból, nieraz długotrwałe unieruchomienie, trudna rehabilitacja czy ograniczenie sprawności jako późne powikłanie sprawiają, że naszym naczelnym celem jest unikanie złamań. W praktyce pomiar densytometryczny wyparł inne aspekty oceny pacjenta, mityczne T-score ≤–2,5 spowodowało, że inne informacje na lata zeszły na drugi plan. Od paru już lat coraz więcej mamy danych badawczych wskazujących, że wynik densytometryczny nie jest taki ważny, jak wcześniej sądziliśmy. Także przedstawiane badanie potwierdza ten pogląd, a wielkość grupy badanej oraz prospektywny charakter programu i duża liczba złamań, jakie wystąpiły w czasie obserwacji, potwierdzają znaczenie tych wyników. Niemniej są one nieco zaskakujące. Spodziewać się raczej należało, że metody ujmujące wiele danych (FRAX i Garvan) powinny mieć pewną przewagę nad prostą metodą uwzględniającą tylko wiek i przebyte złamanie. Nasuwa się pytanie, czy te informacje sugerują, że badania densytometryczne są niepotrzebne? Nie sądzę, by taka teza (choć logiczna w świetle wyników) wymagała odpowiedzi twierdzącej. Po pierwsze, uważam, że w przyszłości mogą być opracowane nowe, doskonalsze metody oceny ryzyka złamań i rezygnacja z densytometrii byłaby przedwczesna. Po drugie, w praktyce pomiar BMD jest jedyną metodą dającą możliwość weryfikacji wyników (skuteczności) terapii. Po trzecie, pomiar BMD ma duże znaczenie dla samego pacjenta; osteoporoza jako choroba przewlekła wymaga wieloletniej terapii i nie można pominąć aspektu mobilizacji pacjenta do poddania się leczeniu. Kolejne badania densytometryczne motywują chorego do nieraz kłopotliwej, wieloletniej terapii.

Przedruk z „Nowości w medycynie – Ból” 05.04.2012 (82/417). 

Zaburzenia hematopoezy indukowane stosowaniem leków przeciwtarczycowych

dr n. med. Ewelina Szczepanek-Parulska,  dr hab. med. Marek Ruchała, prof. nadzw. UM
Katedra i Klinika Endokrynologii, Przemiany Materii i Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu

Opracowano na podstawie: Antithyroid drug-induced hematopoietic damage: a retrospective cohort study of agranulocytosis and pancytopenia involving 50,385 patients with Graves’ disease. Watanabe N, Narimatsu H, Noh JY, Yamaguchi T, Kobayashi K, Kami M, Kunii Y, Mukasa K, Ito K, Ito K. J Clin Endocrinol Metab 2012;97(1):E49-53.

Zaburzenia hematopoezy są rzadkim powikłaniem stosowania leków przeciwtarczycowych. Najczęściej objawiają się w postaci agranulocytozy, rzadziej pancytopenii. Okazjonalnie mogą być one jednak bardzo poważne, a nawet prowadzić do śmierci.

Streszczenie

Kontekst kliniczny. Powikłania hematologiczne należą do najpoważniejszych działań niepożądanych stosowania leków przeciwtarczycowych. Pomimo powszechności stosowania tego rodzaju preparatów, jak dotąd niewiele prac poświęconych było kompleksowej analizie obrazu klinicznego i częstości występowania tych zaburzeń.

Cel. Ocena częstości występowania i charakterystyka kliniczna przypadków agranulocytozy i pancytopenii wywołanych stosowaniem leków przeciwtarczycowych.

Metody. Analizowaną grupę stanowiło 50 385 pacjentów hospitalizowanych w Ito Hospital (Tokyo, Japonia) z powodu choroby Graves’a-Basedowa w okresie pomiędzy styczniem 1983 r. a grudniem 2002 r. Średni wiek pacjentów wynosił 35 lat (12-95 lat), 81% kobiet, 19% mężczyzn. W pracy analizowano retrospektywnie dokumentację tych pacjentów z różnych jednostek, gdzie byli leczeni w okresie od stycznia 1983 r. do grudnia 2010 r. U pacjentów leczonych lekami przeciwtarczycowymi wykonywano badanie morfologii krwi co dwa tygodnie. U chorych, którzy rozwinęli agranulocytozę lub pancytopenię, badanie to wykonywano codziennie, a leczenie prowadzono w warunkach szpitalnych.

Wyniki. Spośród 55 pacjentów z udokumentowanymi powikłaniami hematologicznymi w przebiegu stosowania leków przeciwtarczycowych 50 miało agranulocytozę, a 5 pancytopenię. Częstość występowania agranulocytozy i pancytopenii 100 dni od momentu zastosowania leczenia przeciwtarczycowego wynosiła 0,28% (95% CI 0,20-0,36%) i 150 dni od momentu zastosowania leczenia 0,29% (95% CI 0,21-0,37%). Chorzy otrzymywali tiamazol (51) lub propylotiouracyl (4). Mediana czasu pomiędzy wdrożeniem terapii lekiem przeciwtarczycowym a pojawieniem się wykładników agranulocytozy lub pancytopenii wynosiła odpowiednio 69 dni (11-233 dni) i 41 dni (32-97 dni). Niedokrwistość lub trombocytopenię udokumentowano dodatkowo u 7 z 50 pacjentów z agranulocytozą. Agranulocytoza była pierwszym objawem zaburzeń hematopoezy u 4 z 5 chorych, u których rozwinęła się pancytopenia. Zaburzenia hematologiczne ustąpiły po zastosowaniu czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (GCS-F – granulocyte colony-stimulating factor) u 37, glikokortykosteroidów u 10 oraz innego rodzaju leczenia wspomagającego u kolejnych 8 pacjentów. Jeden z chorych zmarł na skutek powikłań infekcyjnych. W badaniu nie udało się zidentyfikować czynników ryzyka wystąpienia zaburzeń hematopoezy indukowanych lekami przeciwtarczycowymi.

Wnioski. Stosowanie leków przeciwtarczycowych może być przyczyną poważnych, a nawet potencjalnie prowadzących do śmierci zaburzeń hematopoezy. Patogeneza tych działań niepożądanych pozostaje nie w pełni wyjaśniona. Konieczne są dalsze badania celem ustalenia optymalnego sposobu postępowania w przypadku wystąpienia zaburzeń hematologicznych indukowanych stosowaniem leków przeciwtarczycowych.

Komentarz

dr hab. med. Marek Ruchała, prof. nadzw. UM
dr n. med. Ewelina Szczepanek-Parulska

Leki przeciwtarczycowe wykorzystywane są z powodzeniem w leczeniu nadczynności tarczycy od lat 40. ubiegłego wieku. Obecnie w Polsce stosuje się dwa leki: tiamazol i propylotiouracyl. Choć leczenie tymi preparatami jest uznawane za bezpieczne, nie są one jednak pozbawione istotnych działań niepożądanych. Do najczęstszych należą alergiczne reakcje skórne (świąd, zaczerwienienie, wysypka). Na drugim miejscu wymienia się zmiany w morfologii krwi, których najpoważniejszym przejawem jest agranulocytoza i pancytopenia. Mianem agranulocytozy określa się istotny, zagrażający życiu spadek liczby granulocytów we krwi poniżej 500/μl. Agranulocytoza rozwija się u ok. 0,1-0,5% pacjentów leczonych lekami przeciwtarczycowymi. Łagodniejszą formą tego zaburzenia jest granulocytopenia, którą rozpoznaje się, gdy liczba granulocytów spada poniżej 1500/μl. Skutkuje ona poważnym zaburzeniem funkcji obronnej ustroju, co prowadzić może do ciężkich infekcji, posocznicy i śmierci. Pancytopenia jest patologią, w której stwierdza się niedobór wszystkich linii komórkowych krwi, w tym leukocytów, erytrocytów i płytek. W omawianym badaniu pancytopenię rozpoznawano, gdy agranulocytozie towarzyszyło obniżone stężenie hemoglobiny (<11,0 g/dl) oraz płytek <100×10 ⁹ /l. Przebieg kliniczny pancytopenii jest znacznie bardziej dramatyczny niż agranulocytozy, jednak częstość jej występowania u chorych stosujących leki przeciwtarczycowe jest znacznie mniejsza i szacowana na około 0,01% leczonych. Jak dotąd opisano w literaturze 42 przypadki pancytopenii indukowanej stosowaniem leków przeciwtarczycowych. Obliczone częstości występowania wymienionych powikłań w omawianym badaniu pozostają w zgodzie z dotychczas opublikowanymi.

Patogeneza występowania zaburzeń hematologicznych w przebiegu stosowania leków przeciwtarczycowych pozostaje niewyjaśniona. Bierze się pod uwagę krzyżową reakcję immunologiczną, skierowaną przeciwko antygenom leukocytarnym, jednakże nie tłumaczy to występowania dodatkowych zaburzeń erytropoezy czy trombopoezy w przypadku pancytopenii. Niewiele danych jest dostępnych na temat wyników biopsji szpiku u tych pacjentów. U kilku przebadanych chorych z pancytopenią obraz szpiku zbliżony był do anemii aplastycznej.

Objawami, które powinny zaniepokoić pacjenta i lekarza w trakcie leczenia przeciwtarczycowego, są gorączka, angina czy tworzenie się czyraków. Ponadto chorzy mogą skarżyć się na zaburzenia smaku czy bóle stawowe. Nie bez znaczenia jest ponadto działanie hepatotoksyczne leków przeciwtarczycowych, które przejawiać się może w postaci podwyższenia stężenia aminotransferaz, żółtaczki, a nawet poważnej niewydolności wątroby. Dlatego ze szczególną ostrożnością leki przeciwtarczycowe należy stosować u pacjentów z wcześniej zdiagnozowaną patologią wątroby (np. autoimmunologicznym zapaleniem wątroby czy przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby). Rzadziej rozpoznaje się ostry obrzęk ślinianek, zapalenie naczyń krwionośnych, zapalenie nerwów i zaburzenia czucia czy zespół insulinowy przebiegający ze znacznym niedocukrzeniem. Dlatego niezwykle istotne jest zarówno monitorowanie kliniczne stanu chorego, jak i okresowa kontrola morfologii krwi oraz stężenia aminotransferaz w trakcie stosowania leków przeciwtarczycowych.

Przy okazji pragniemy zwrócić szczególną uwagę na jeszcze jedno bardzo istotne działanie niepożądane leków przeciwtarczycowych, o którym niestety często się zapomina. Otóż tiamazol czy propylotiouracyl, zwłaszcza stosowane w sposób długotrwały, mają działanie wolotwórcze. Zatem jeśli kilkumiesięczne stosowanie tych leków nie prowadzi do uzyskania remisji, a każde odstawienie wiąże się z nawrotem nadczynności tarczycy, należy rozważyć zastosowanie jednej z bardziej radykalnych metod leczenia, takich jak podanie jodu promieniotwórczego czy leczenie operacyjne. Dotyczy to w szczególności chorych z wolem guzkowym nadczynnym czy guzem autonomicznym, u których leczenie farmakologiczne nadczynności tarczycy nie rokuje uzyskania trwałej remisji.

W omawianym badaniu warto przeanalizować stosowane metody leczenia zaburzeń hematopoezy, a także ich skuteczność. Niemniej jednak nie zwrócono uwagi, że bardzo istotnym elementem postępowania terapeutycznego jest izolacja chorego. Do najczęściej stosowanych metod terapii należało podawanie czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (GCS-F – granulocyte colony-stimulating factor) i glikokortykosteroidów. Warto wspomnieć, że GCS-F pobudza tworzenie granulocytów w szpiku, podczas gdy podawanie glikokortykosteroidów uruchamia pulę marginalną leukocytów, która najczęściej jest już wyczerpana, stąd druga metoda może okazać się nieskuteczna. W leczeniu wspomagającym stosuje się ponadto antybiotyki, transfuzje preparatów krwiopochodnych czy globulinę antytymocytarną. Wykazano, że chorzy z agranulocytozą leczeni GCS-F szybciej uzyskiwali remisję w porównaniu do grup, u których stosowano inne metody leczenia. Spośród pięciu chorych z pancytopenią u dwóch zastosowano GCS-F, a u pozostałych trzech deksametazon. U czterech chorych uzyskano remisję w okresie krótszym niż dwa tygodnie od zastosowania leczenia, przy czym nie wykazano wyższości jednej metody leczenia nad drugą. Terapia była nieskuteczna u jednego z pacjentów leczonego deksametazonem, u którego doszło do nawrotu pancytopenii, krwawienia z przewodu pokarmowego i zapalenia płuc. Chory zmarł 102 dni po rozpoznania pancytopenii. Co istotne, u żadnego z pacjentów leczonych GCS-F czy glikokortykosteroidami nie zaobserwowano istotnych działań niepożądanych tych preparatów. Niestety autorom pracy nie udało się zidentyfikować czynników ryzyka mogących prowadzić do rozwoju ciężkich powikłań hematologicznych u pacjentów leczonych lekami przeciwtarczycowymi.

Pewnym ograniczeniem jest retrospektywny charakter przedstawionego badania, jakkolwiek jego zastosowanie wydaje się w pełni uzasadnione w przypadku powikłań występujących z tak niewielką częstotliwością jak zaburzenia hematopoezy w wyniku stosowania leków przeciwtarczycowych. Wartościowych wyników dostarczyłoby natomiast stworzenie w przyszłości bazy działań niepożądanych tych leków, gdzie zgłaszane byłyby istotne efekty uboczne z wielu ośrodków.

Podsumowując, lekarze leczący dość powszechnie występującą nadczynność tarczycy przy pomocy leków przeciwtarczycowych, które u większości pacjentów mogą być bezpiecznie stosowane, powinni mieć świadomość możliwości wystąpienia zagrażających życiu poważnych powikłań tego rodzaju terapii. Częstość występowania zaburzeń hematopoezy była w badaniu zbliżona dla tiamazolu i propylotiouracylu. Wystąpienie ciężkich powikłań hematologicznych w przebiegu stosowania leków przeciwtarczycowych jest bezwzględnym przeciwwskazaniem do ich stosowania w przyszłości.

Przedruk z „Nowości w medycynie – Endokrynologia” 17.05.2012 (49/471). 

Związek pomiędzy spożyciem wielonienasyconych kwasów tłuszczowych a występowaniem zespołu metabolicznego u dorosłych

dr inż., lek. Dariusz Włodarek
Katedra Dietetyki, Wydział Nauk o Żywieniu Człowieka i Konsumpcji, SGGW w Warszawie

Opracowano na podstawie: Mirmiran P, Hosseinopur-Niazi S, Naderi Z, et al. Association between interaction and ratio of omega-3 and omega-6 polyunsaturated fatty acid and the metabolic syndrome in adults. Nutrition 2012, doi:10.1016/j.nut.2011.11.031

Streszczenie

Kontekst kliniczny. Zespół metaboliczny związany jest ze zwiększonym ryzykiem rozwoju chorób układu krążenia. Spożycie wielonienasyconych kwasów tłuszczowych może zwiększać ryzyko jego wystąpienia. Kwasy tłuszczowe omega-3, zmniejszając insulinooporność, ciśnienie tętnicze i dyslipidemię, mogą ograniczać to ryzyko, z kolei kwasy tłuszczowe omega-6, konkurując z kwasami tłuszczowymi omega-3 w niektórych procesach fizjologicznych, mogą zwiększać stężenie prozapalnych eikozanoidów, a tym samym ryzyko wystąpienia niektórych chorób przewlekłych. Jednak wyniki badań epidemiologicznych nie dają jednoznacznej odpowiedzi dotyczącej takiego ich działania.

Cel. Oceniano związek spożycia wielonienasyconych kwasów tłuszczowych omega-3 (kwasu α-linolenowego [ALA – α-linolenic acid], kwasu eikozapentaenowego [EPA – eicosapentaenoic acid] i dokozaheksaenowego [DHA – docosahexaenoic acid]) oraz omega-6, a także proporcji tych kwasów w diecie z występowaniem zespołu metabolicznego u dorosłych.

Metody. Badaniem objęto wybranych losowo uczestników Tehran Lipid and Glucose Study. Przeanalizowano dane dotyczące 2451 uczestników. Spożycie konkretnych produktów w diecie zostało ocenione za pomocą specjalnego walidowanego półilościowego 168-elementowego kwestionariusza częstotliwości spożycia żywności (FFQ – food-frequency questionnaire). U badanych wykonano pomiary wzrostu, masy ciała i obwodu talii, zmierzono ciśnienie tętnicze, stężenie we krwi glukozy, cholesterolu i triglicerydów na czczo. Zespół metaboliczny określono zgodnie z wytycznymi Adult Treatment Panel III.

Wyniki. Jeśli chodzi o wielonienasycone kwasy tłuszczowe, tylko ilość kwasu α-linolenowego oraz wielonienasyconych kwasów tłuszczowych omega-6 w diecie była odwrotnie proporcjonalna do częstości występowania zespołu metabolicznego. U osób z górnego kwartyla spożycia kwasu α-linolenowego oraz kwasów tłuszczowych omega-6 częstość występowania zespołu metabolicznego była mniejsza o odpowiednio 38% i 0,45% w porównaniu z osobami z najniższych kwartyli dla tych kwasów tłuszczowych. Stwierdzono brak związku między zarówno ilością kwasów tłuszczowych omega-3, jak i proporcją kwasów tłuszczowych omega-6 do omega-3 a częstością występowania zespołu metabolicznego. Oceniając wpływ spożycia ALA i kwasów omega-6 na występowanie zespołu metabolicznego, stwierdzono, że wśród osób, które spożywały co najmniej 1084 mg/24 h (mediana) kwasu α-linolenowego, zespół metaboliczny występował rzadziej niż wśród osób spożywających mniejsze ilości tego kwasu, niezależnie od ilości kwasów tłuszczowych omega-6 w diecie.

Wniosek. Spożycie kwasu α-linolenowego przez dorosłych było odwrotnie proporcjonalne do częstości występowania u nich zespołu metabolicznego, niezależnie od ilości spożywanych wielonienasyconych kwasów tłuszczowych omega-6.

Komentarz

W polskich normach żywienia z 2008 r. zaleca się, aby wielonienasycone kwasy tłuszczowe dostarczały 4-8% ogólnej wartości energetycznej diety. Jednocześnie podaż kwasów tłuszczowych z grupy omega-3 powinna wynosić 2 g dla kwasu α-linolenowego i 200 mg dla długołańcuchowych, wielonienasyconych kwasów tłuszczowych. Ze względu na brak odpowiednich układów enzymatycznych organizm człowieka nie jest w stanie wprowadzać podwójnych wiązań w pozycji n-6 i n-3 łańcucha węglowego kwasów tłuszczowych. Może natomiast wydłużać łańcuch węglowy i wprowadzać dodatkowe podwójne wiązania. W procesie elongacji i desaturacji z kwasu linolowego (C18:2, n-6) powstaje kwas arachidonowy (C20:4, n-6), a z kwasu α-linolenowego – ALA (C18:3, n-3) – kwasy eikozapentaenowy – EPA (C20:5, n-3) i dokozaheksaenowy – DHA (22:6, n-3). ¹

Najważniejszym źródłem wielonienasyconych kwasów tłuszczowych w diecie są oleje. Bardzo bogaty w kwas linolowy jest olej słonecznikowy, sojowy, kukurydziany i olej z pestek winogron. Najwięcej kwasu α-linolenowego zawiera olej lniany. Spore jego ilości znajdują się również w oleju rzepakowym i sojowym, natomiast w innych olejach jego zawartość jest niewielka. ²

Długołańcuchowe kwasy tłuszczowe z rodziny omega-3 (DHA, EPA) są syntetyzowane w fitoplanktonie, który jest spożywany przez ryby morskie i gromadzony w ich organizmie, dlatego też ryby morskie i pochodzący z nich olej stanowią podstawowe źródło tych kwasów. ¹

Zespół metaboliczny może występować nawet u 25% populacji krajów rozwiniętych. ³ W omawianej pracy wykorzystano kryteria jego rozpoznania wg Adult Treatment Panel III, ¹ w którym spełnione muszą być 3 z 5 wymienionych czynników, czyli: stężenie cholesterolu HDL w surowicy <40 mg/dl dla mężczyzn i <50 mg/dl dla kobiet, stężenie triglicerydów >150 mg/dl, ciśnienie tętnicze >130/85 mmHg, glikemia na czczo >110 mg/dl, oraz obwód talii >88 cm u kobiet i >102 u mężczyzn. W leczeniu tego zespołu poza farmakoterapią należy uwzględnić również zmianę stylu życia, w tym sposobu odżywiania. ⁴ Dieta obfitująca w warzywa i owoce, orzechy, oliwę z oliwek, warzywa strączkowe oraz ryby i jednocześnie zawierająca tylko niewielkie ilości czerwonego mięsa, wyrobów mięsnych, rafinowanych węglowodanów i pełnotłustych produktów mlecznych zmniejsza ryzyko rozwoju zespołu metabolicznego. ³ Istotna jest też proporcja poszczególnych grup kwasów tłuszczowych. Proporcja kwasów tłuszczowych omega-6 do omega-3 może odgrywać istotną rolę w rozwoju chorób układu krążenia i innych schorzeń. ⁵ Dlatego też uzasadnione jest, aby z jednej strony podaż wielonienasyconych kwasów tłuszczowych była prawidłowa, a z drugiej, aby zapewnić taką ich zawartość w diecie, by ilość kwasów tłuszczowych omega-6 była 5-10 razy większa niż kwasów tłuszczowych omega-3. ⁶ Warto również pamiętać, że nadmierne spożycie wraz z dietą izomerów trans kwasów tłuszczowych może być kolejnym czynnikiem wpływającym na rozwój zespołu metabolicznego. ⁷

Kwasy tłuszczowe omega-3 mogą mieć korzystny wpływ na organizm człowieka. ^{8, 9, 10} W opisanym powyżej badaniu Mirmiran i wsp. ¹¹ nie obserwowali takiego wpływu na występowanie zespołu metabolicznego, co mogło być związane z małą ilością tych kwasów w diecie badanych osób. Natomiast zależność między spożyciem kwasu α-linolenowego a występowaniem zespołu metabolicznego była podobna jak w innych badaniach. ^{12, 13}

W celu zapewnienia odpowiedniej podaży wielonienasyconych kwasów tłuszczowych w diecie, w tym kwasów tłuszczowych omega-3, należy nie tylko zalecać pacjentom zastąpienie tłuszczów zwierzęcych tłuszczami roślinnymi, ale także wskazać im, które z nich powinny być najczęściej stosowane. Należy również zwrócić uwagę na ogólną podaż tłuszczów w diecie, która nie powinna przekraczać 30% wartości energetycznej diety, oraz przestrzeganie ogólnych zaleceń żywieniowych.

Piśmiennictwo:

1. Jarosz M, Bułhak-Jachymczyk B (red.). Normy żywienia człowieka. Podstawy prewencji otyłości i chorób niezakaźnych. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2008.

2. Kunachowicz H, Nadolna I, Przygoda B i wsp. Tabele składu i wartości odżywczej żywności. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2005.

3. Babio N, Bullo M, Salas-Salvado J. Mediterranean diet and metabolic syndrome: the evidence. Publ Health Nutr 2009;12:1607-17.

4. Pacholczyk M, Ferenc T, Kowalski J. Zespół metaboliczny. Część III: postępowanie prewencyjne i terapeutyczne w zespole metabolicznym. Postępy Hig Med Dośw (online) 2008;62:559-70.

5. Simopoulos AP. The importance of the omega-6/omega-3 fatty acid ratio in cardiovascular disease and other chronic diseases. Exp Biol Med 2008;233:674-88.

6. Ziemiański Ś, Gawęcki J. Tłuszcze. W: Gawęcki J (red.): Żywienie człowieka. Podstawy nauki o żywieniu. Warszawa: Wydawnictwo Naukowe PWN, 2010;181-203.

7. Kochan Z, Karbowska J, Babicz-Zielińska E. Trans-kwasy tłuszczowe w diecie – rola w rozwoju zespołu metabolicznego. Postępy Hig Med Dosw (online) 2010;64:650-8.

8. Noel SE, Newby PK, Ordovas JM, et al. Adherence to an (n-3) fatty acid/fish intake pattern is inversely associated with metabolic syndrome among Puerto Rican adults in the Greater Boston area. J Nutr 2010;140:846-54.

9. Ramel A, Martinéz A, Kiely M, et al. Beneficial effects of long-chain n-3 fatty acids included in an energy-restricted diet on insulin resistance in overweight and obese European young adults. Diabetologia 2008;51:1261-8.

10. Lee JH, O'Keefe JH, Lavie CJ, et al. Omega-3 fatty acids for cardioprotection. Mayo Clin Proc 2008;83:324-32.

11. Mirmiran P, Hosseinopur-Niazi S, Naderi Z, et al. Association between interaction and ratio of omega-3 and omega-6 polyunsaturated fatty acid and the metabolic syndrome in adults. Nutrition 2012, doi:10.1016/j.nut.2011.11.031

12. Brostow DP, Odegaard AO, Koh WP, et al. Omega-3 fatty acids and incident type 2 diabetes: the Singapore Chinese Health Study. Am J Clin Nutr 2011;94:520-6.

13. Mozaffarian D, Ascherio A, Hu FB, et al. Interplay between different polyunsaturated fatty acids and risk of coronary heart disease in men. Circulation 2005;111:157-64.

Który lek jest najlepszym dodatkiem do wziewnych glikokortykosteroidów w astmie?

dr n. med. Tomasz Kmiecik,  dr n. med. Maciej Ciebiada
Klinika Pneumonologii i Alergologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

Opracowano na podstawie: Ducharme FM, Lasserson TJ, Cates CJ. Addition to inhaled corticosteroids of long-acting beta2-agonists versus anti-leukotrienes for chronic asthma. Cochrane Database Syst Rev 2011;5:CD003137.

Długodziałające β₂-mimetyki (LABA) są lepsze niż leki antyleukotrienowe (LTRA) w zmniejszaniu liczby zaostrzeń wymagających leczenia systemowymi glikokortykosteroidami u chorych na astmę z odwracalnością obturacji oskrzeli, u których objawy są niedostatecznie kontrolowane na niskich dawkach glikokortykosteroidów wziewnych.

Streszczenie

Kontekst kliniczny. Występowanie objawów astmy pomimo regularnego leczenia glikokortykosteroidami wziewnymi (GKS) stanowi wyzwanie dla lekarzy. Długodziałające β₂-mimetyki (LABA) i leki antyleukotrienowe (LTRA) są dwoma metodami leczenia, które w takich przypadkach są dołączane do terapii GKS.

Cel. Porównanie skuteczności i profilu bezpieczeństwa dodania codziennie LABA lub LTRA u dzieci i dorosłych chorych na astmę, u których występują objawy astmy pomimo leczenia GKS.

Metody. Przeszukano specjalistyczny rejestr Cochrane Airways Group. Przeanalizowano wszystkie dostępne badania oraz skontaktowano się z autorami i producentami leków celem zapoznania się z innymi opublikowanymi lub niepublikowanymi badaniami klinicznymi. Do analizy włączono badania kliniczne z randomizacją (RCT) prowadzone u dorosłych i dzieci z objawami astmy, leczonymi GKS, u których dołączano długodziałające β₂-mimetyki lub lek antyleukotrienowy w stałej dawce na minimum 28 dni.

Wyniki. Do analizy włączono 17 badań z randomizacją (7032 uczestników), z czego 16 dotyczyło osób dorosłych i młodzieży (6850), a jedno dzieci w wieku od 6 do 17 lat (182). Uczestnicy cechowali się odwracalnością obturacji oskrzeli po inhalacji krótkodziałających β₂-mimetyków. Ryzyko zaostrzeń wymagających włączenia systemowych glikokortykosteroidów było niższe w połączeniu LABA i GKS w porównaniu z LTRA i GKS o 9-11% (RR 0,83, 95% CI 0,71-0,97; sześć badań, 5571 osób dorosłych). Liczba potrzebna do leczenia (NNT) LABA w porównaniu do LTRA, aby zapobiec jednemu zaostrzeniu w okresie 48 tygodni wynosiła 38 (95% CI 22-244). Wybór rodzaju LTRA nie miał istotnego wpływu na wyniki. Efekt był silniejszy w badaniach z zastosowaniem jednego urządzenia do podawania GKS i LABA w porównaniu do badań z zastosowaniem dwóch urządzeń. Dodanie do glikokortykosteroidów LABA w zestawieniu z LTRA było związane ze statystycznie większą poprawą w porównaniu z wartościami wyjściowymi kilku drugorzędnych punktów końcowych, w tym badań czynnościowych i jakości życia. Poważne działania niepożądane występowały częściej po LABA niż po LTRA, chociaż oszacowanie jest nieprecyzyjne (RR 1,35, 95% CI 1,00-1,82), a NNT, aby wywołać jedno poważne zdarzenie niepożądane po LABA w okresie 48 tygodni wynosiło 78 (95% CI 33 do nieskończoności). Ryzyko wycofania się z badania z jakiegokolwiek powodu u osób dorosłych było znacznie niższe po LABA i GKS w porównaniu do LTRA i GKS (RR 0,84, 95% CI 0,74-0,96).

Wnioski. U osób dorosłych chorych na astmę, u których objawy są niedostatecznie kontrolowane na niskich dawkach glikokortykosteroidów wziewnych (wykazujących odwracalność obturacji oskrzeli w próbie z β₂-mimetykiem) LABA jest lepszy niż LTRA w zmniejszaniu liczby zaostrzeń wymagających leczenia systemowymi glikokortykosteroidami. Różnice na korzyść LABA dotyczące wyników badań czynnościowych układu oddechowego oraz jakości życia są na ogół niewielkie. Istnieją pewne dowody na zwiększone ryzyko ciężkich działań niepożądanych u pacjentów leczonych LABA. Wyniki sugerują większą korzyść ze stosowania jednego inhalatora do inhalacji LABA i glikokortykosteroidów wziewnych. Autorzy nie byli w stanie wyciągnąć wniosków, dodanie którego leku do GKS byłoby lepsze w terapii dzieci chorych na astmę.

Komentarz

Celem leczenia astmy jest osiągnięcie i utrzymanie kontroli klinicznej. Leki przeciwastmatyczne można podzielić na leki kontrolujące i leki doraźne. Leki kontrolujące przyjmuje się codziennie, przewlekle w celu utrzymania klinicznej kontroli astmy, głównie dzięki ich działaniu przeciwzapalnemu. Do tej grupy należą glikokortykosteroidy podawane wziewnie lub ogólnoustrojowo, leki antyleukotrienowe, długodziałające β₂-mimetyki wziewne w połączeniu z glikokortykosteroidami wziewnymi, teofilina w postaci o przedłużonym uwalnianiu i przeciwciała anty-IgE. Lekami o najlepszym profilu bezpieczeństwa i skuteczności stosowanymi do kontroli astmy są glikokortykosteroidy wziewne. Stanowią one podstawę terapii astmy i powinny być stosowane u zdecydowanej większości chorych.

Dodanie leku przeciwleukotrienowego może zmniejszyć potrzebną dawkę glikokortykosteroidu wziewnego u chorego z astmą umiarkowaną lub ciężką i poprawić kontrolę astmy u chorych, u których glikokortykosteroidy wziewne w małych lub dużych dawkach nie są wystarczająco skuteczne. Poza jednym badaniem, które wykazało równoważność w zapobieganiu zaostrzeniom, kilka badań wykazało, że leki przeciwleukotrienowe są mniej skuteczne od długodziałających β₂-mimetyków wziewnych w terapii skojarzonej.

Dodanie długodziałającego β₂-mimetyku wziewnego do glikokortykosteroidu wziewnego powoduje poprawę w zakresie objawów, zmniejszenie objawów nocnych, poprawę czynności płuc, zmniejszenie zużycia szybkodziałających β₂-mimetyków wziewnych oraz zmniejszenie częstości zaostrzeń, a także zapewnia uzyskanie klinicznej kontroli astmy u większej liczby chorych i szybciej oraz przy mniejszej dawce glikokortykosteroidu wziewnego niż sam glikokortykosteroid wziewny.

Większa skuteczność leczenia skojarzonego pociągnęła za sobą opracowanie inhalatorów zawierających dwa leki: glikokortykosteroid i długodziałający β₂-mimetyk (flutykazon z salmeterolem albo budezonid z formoterolem). Badania z grupą kontrolną wykazały, że stosowanie tych leków z jednego inhalatora jest co najmniej równie skuteczne jak ich stosowanie z oddzielnych inhalatorów. Stosowanie inhalatorów zawierających oba te leki jest wygodniejsze dla chorych, może sprzyjać przestrzeganiu zaleceń i zapewnia, że chory otrzymuje zawsze długodziałający β₂-mimetyk z glikokortykosteroidem. Ponadto inhalatory zawierające formoterol i budezonid można stosować zarówno w leczeniu przewlekłym, jak i doraźnie. Oba leki przyjmowane w razie potrzeby przyczyniają się do większej ochrony przed ciężkimi zaostrzeniami u chorych otrzymujących leczenie skojarzone w celu podtrzymania kontroli astmy i zapewniają poprawę kontroli astmy przy stosowaniu względnie małych dawek. Do ich wad należy za to trudność z dostosowaniem dawki glikokortykosteroidu w poszczególnych przypadkach, co może prowadzić na przykład do niepotrzebnego zwiększania dawki β₂-mimetyku lub konieczności dołączenia kolejnego inhalatora z dodatkową dawką glikokortykosteroidu.

Prezentowana metaanaliza stanowi potwierdzenie naszej wiedzy dotyczącej skojarzonego leczenia przeciwastmatycznego. Wnioski z niej płynące są zgodne z dotychczasowym stanem wiedzy i ugruntowują zalecenia leczenia astmy, opublikowane w aktualnych wytycznych, w tym w ostatniej aktualizacji dokumentu GINA.

Przedruk z „Nowości w medycynie – POChP i pulmonologia” 12.04.2012 (88/430).