Zakrzepica zatok i żył mózgowia – rozpoznawanie i leczenie

neuroobrazowych, takich jak tomografia komputerowa bez środka cieniującego. Aktualne metody leczenia obejmują stosowanie leków przeciwkrzepliwych, takich jak heparyna niefrakcjonowana i drobnocząsteczkowa, leczenie antykoagulacyjne oraz objawowe, obejmujące leki przeciwpadaczkowe i obniżające podwyższone ciśnienie śródczaszkowe.

Epidemiologia

Epidemiologia zakrzepicy zatok i żył mózgowia nie jest do końca ustalona, ponieważ w wielu przypadkach choroba przebiega podostro i możliwa jest samoistna rekanalizacja niedrożnego naczynia. W jedynym do tej pory badaniu populacyjnym przeprowadzonym w Danii stwierdzano, że zapadalność wynosi 1,32 na 100 000 mieszkańców na rok. Najwyższa zapadalność dotyczyła kobiet w wieku 31-50 lat i wynosiła 2,78 (95% PU 1,98-3,82). ¹ Z kolei w kanadyjskim badaniu oszacowano, że zapadalność wynosi 0,67 przypadku na 100 000 osób poniżej 18 roku życia, z czego 43% dotyczy noworodków. ² Według największego badania kohortowego (International Study on Cerebral Venous and Dural Sinuses Thrombosis [ISCVT]), 487 (78%) z 624 przypadków dotyczyło pacjentów poniżej 50 roku życia. ^{3 4}

Czynniki ryzyka

Uważa się, że etiologia zakrzepicy żył i zatok mózgowia jest wieloczynnikowa. We wspomnianym badaniu kohortowym (ISCVT) w 44% przypadków stwierdzano więcej niż jeden potencjalny czynnik etiologiczny. Oznacza to, że identyfikacja jednego czynnika nie zwalnia z dalszych poszukiwań innych potencjalnych przyczyn zachorowania, np. wrodzonej trombofilii, którą stwierdza się w około 21%. ⁴ Sugerowane badania w kierunku trombofilii wymieniono w ramce.

Tabela 1. Czynniki ryzyka zakrzepicy żył i zatok mózgowia^2,4,7

Należy pamiętać, że czynniki ryzyka mają różną siłę oddziaływania i mogą wzajemnie nasilać swoje efekty. Na przykład mutacja G20210A w genie dla protrombiny jest związana z ilorazem szans (OR) 14,7 dla zakrzepicy żylnej, a występujący jednocześnie polimorfizm promotora GC białka C zwiększa OR do 19,7. Włączenie osobie z dwoma wymienionymi wcześniej czynnikami hormonalnej antykoncepcji może zwiększyć OR do 149. Sama antykoncepcja doustna jest związana z OR rzędu 22. Z kolei terapia estrogenowa u kobiety z polimorfizmem GC białka C daje OR 24. Czynniki ryzyka zakrzepicy żył i zatok mózgowia podsumowano w tabeli 1. ^{2 0 6}

Symptomatologia

Pierwszy opisany przypadek zakrzepicy żylnej (1825 r.) dotyczył młodego mężczyzny z bólem głowy i napadami padaczkowymi. Najczęstszym objawem CVT jest właśnie ból głowy, obecny w około 95% przypadków. Ból głowy w CVT opisywany jest najczęściej jako opasujący, czasem dobrze zlokalizowany, rzadziej pulsujący. W 30-50% przypadków występują cechy wzmożonego ciśnienia śródczaszkowego (ból głowy, wymioty, obrzęk tarcz nerwów wzrokowych, niedowład nerwu VI jedno- lub obustronny). Ogniskowe objawy neurologiczne występują u 30-80% i mogą obejmować niedowłady, zaburzenia mowy, zaburzenia świadomości, niedowidzenie, ataksję, niedowłady nerwów czaszkowych. ^{2 6 0 8} U 10-15% chorych pierwszym objawem są drgawki. W przebiegu choroby drgawki pojawiają się znacznie częściej, bo aż w 10-76% przypadków. Zakrzepica żył głębokich mózgowia czy masywna zakrzepica zatoki prostej jest zwykle związana z zaburzeniami świadomości, raczej o charakterze ilościowym (10-63%), rzadziej jakościowym (15-20%). Typowym objawem zakrzepicy zatoki jamistej jest bolesny wytrzeszcz gałki ocznej i obrzęk twarzy, wynikające z utrudnionego odpływu żylnego. Inne objawy CVT to: ból ucha, bóle zębów, twarzy, obrzęk okolicy zausznej, gorączka, objawy oponowe. ^{2 4 7 0 9}

Diagnostyka

Rozpoznanie CVT nastręcza zwykle wiele trudności. Objawy narastają podostro, rzadziej ostro lub przewlekle. W badaniu ISCVT u 37% pacjentów stwierdzano ostry początek objawów (tj. w ciągu 48 godzin), u 56% początek był podostry, a objawy narastały w czasie od 48 godzin do 30 dni, u 7% pacjentów CVT rozwijała się powoli w czasie powyżej 30 dni. ³ Średni czas między początkiem objawów a hospitalizacją wynosił 4 dni, z kolei od początku objawów do rozpoznania upływało średnio 7 dni. ³

Podejrzenie CVT powinny nasuwać bóle głowy oraz objawy wzmożonego ciśnienia śródczaszkowego, zwłaszcza u młodych pacjentów. Ważne jest uwzględnienie w procesie diagnostycznym potencjalnych czynników ryzyka (ciąża, antykoncepcja hormonalna, choroby autoimmunologiczne, infekcje). Większość pacjentów zgłasza opasujące bóle głowy o narastającym nasileniu, mniejsza grupa relacjonuje zlokalizowany ból głowy, zwykle o większym nasileniu w godzinach porannych. W 25% przypadków CVT bólowi głowy nie towarzyszą inne objawy. ⁴ Często pacjenci trafiają do szpitala w czasie, gdy dochodzi już do powikłań w postaci udaru (zwykle ogniska krwotoczne wynikające z przekrwienia biernego) i deficytu neurologicznego, po napadzie drgawek i (lub) z powodu zaburzeń świadomości. Objawom udaru towarzyszą objawy wzmożonego ciśnienia śródczaszkowego. Częstym objawem CVT, jak wspomniano, są również napady drgawek (średnio 40% w różnych badaniach). ^{2 4 6}

Rycina 1. Tomografia komputerowa bez środka cieniującego.

Według danych z International Study on Cerebral Venous and Dural Sinus Thrombosis ³ najczęściej dochodzi do zakrzepicy zatoki strzałkowej górnej (62%), następnie zatoki poprzecznej (41-45%), zatoki prostej (18%), żył powierzchownych – korowych (wyniki badań są rozbieżne – 6-17%), żyły szyjnej wewnętrznej (12%), układu żył głębokich (11%), zatoki jamistej (3%), żył móżdżku (2%). ^{4 10}

Rutynowa tomografia komputerowa bez środka cieniującego w 20% przypadkach pozwala stwierdzić hiperintensywne skrzepliny w rzucie zatok lub żył mózgowia (dense clot sign) (ryc. 1). W przypadku zakrzepicy żył korowych niekiedy widoczny jest tzw. objaw struny (czyli linijna, hiperintensywna zmiana odpowiadająca zakrzepowi w świetle naczynia żylnego). Pośrednim objawem CVT są cechy obrzęku mózgu (np. spłycenie bruzd, zwężenie układu komorowego, obserwowano w 20-50% przypadków). Charakterystyczna dla udaru żylnego jest lokalizacja ogniska naczyniopochodnego (zarówno niedokrwiennego, jak i krwotocznego) nie odpowiadająca zakresowi unaczynienia tętnic mózgowych, oraz liczne izolowane ogniska położone podkorowo z zaoszczędzeniem kory mózgu. ¹¹ Zakrzepica zatoki prostej zwykle upośledza drenaż żylny na dużym odcinku, co skutkuje zmianami zlokalizowanymi w rejonie parasagitalnym (ryc. 2A, B). Zakrzepica żyły zespalającej dolnej (żyła Labbego) prowadzi do zmian w płacie skroniowym. Zakrzepica żył głębokich mózgu powoduje jednostronne lub obustronne zmiany we wzgórzach, jądrach podstawy i torebce wewnętrznej. ¹¹ W około 30-40% przypadków CVT towarzyszą ogniska krwotoczne. Zgodnie ze stanowiskiem ekspertów American Heart Association (AHA) i American Stroke Association (ASA) w przypadkach krwotoków płatowych o niejasnej etiologii i (lub) lokalizacji nieodpowiadajęcej zakresowi unaczynienia tętniczego, należy brać pod uwagę możliwość CVT. ^{4 11}

Bezpośrednim dowodem na CVT w tomografii komputerowej ze środkiem cieniującym jest objaw tzw. pustej delty, widoczny od 5 dnia do 2 miesięcy od zachorowania. Objaw ten odpowiada ubytkowi wypełnienia środkiem cieniującym zatoki żylnej w miejscu zakrzepu ze wzmocnieniem opon wokół. Pośrednim objawem CVT w TK ze środkiem cieniującym może być wzmocnienie opon mózgowia, sierpa i namiotu móżdżku, widoczne u około 20% chorych. ¹¹

Ze względu na to, że w 10-30% przypadków badanie tomografii komputerowej (ze środkiem cieniującym lub bez niego) nie ujawnia CVT, przy podejrzeniu zakrzepicy należy wykonać wenografię TK lub badanie rezonansu magnetycznego z kontrastem i badaniem wenograficznym. U chorych z utrzymującymi się lub ewoluującymi objawami wskazane jest wykonanie kontrolnej wenografii rezonansu magnetycznego lub TK w celu wykluczenia dalszego szerzenia się zakrzepu. Sekwencjami zwiększającymi swoistość badania MR są tzw. sekwencje echa gradientowego (T2*). ¹² W przypadkach budzących duże wątpliwości zalecane jest wykonanie badania klasycznej angiografii naczyń mózgowych. Kontrolne badanie wenograficzne w przypadkach przebiegających bez powikłań wykonuje się po 3-6 miesiącach od zachorowania. ⁴

U pacjentów z podejrzeniem CVT należy wykonać bezwzględnie podstawowe badania krwi (morfologia, badania biochemiczne, czas protrombinowy, APTT). Konieczne są badanie przesiewowe w kierunku potencjanych czynników predysponujących (np. infekcje, choroby zapalne). ⁴ Należy pamiętać, że prawidłowe stężenie D-dimerów wskazuje raczej na małe prawdopodobieństwo CVT, jednak nie wyklucza go całkowicie. ^{4 13}

Leczenie

W przypadku rozpoznania CVT bardzo ważne jest jak najszybsze włączenie leczenia. Przez wiele lat terapia CVT była oparta na własnych doświadczeniach ośrodków. Aktualnie obowiązują rekomendacje European Federation of Neurological Societes z 2010 roku oraz stanowisko ekspertów American Heart Association i American Stroke Association z 2011 roku. ^{4 14} Siła poszczególnych zaleceń jest różna, co wynika z trudności w przeprowadzeniu odpowiednich dobrze kontrolowanych badań w tej chorobie. Poniżej podsumowano główne zalecenia obu towarzystw dotyczące zasad leczenia zakrzepicy zatok i żył mózgowia.

Lekami pierwszego rzutu w CVT są heparyna niefrakcjonowana podawana dożylnie i preparaty heparyny drobnocząsteczkowej podawane w pełnych dawkach. Należy pamiętać, że CVT jest stanem, w którym obecność ognisk krwotocznych (ICH) nie jest przeciwwskazaniem do terapii przeciwzakrzepowej. Następnie stosuje się antagonistów witaminy K, niezależnie od obecności ICH (klasa zaleceń II, poziom dowodów B, według AHA/ASA i poziom B według EFNS). Pacjenci z CVT powinni być leczeni w oddziałach udarowych (klasa IIa, poziom C wg AHA/ASA). W przypadku pogorszenia mimo adekwatnego leczenia przeciwzakrzepowego można rozważyć leczenie wewnątrznaczyniowe (IIb/C wg AHA/ASA).

Tabela 2. Leczenie stanów lub objawów towarzyszących zakrzepicy zatok i żył mózgowia^4,14

W przypadku zidentyfikowania przyczyny CVT konieczne jest odpowiednie leczenie przyczynowe (np. leki przeciwbakteryjne, przeciwwirusowe, leczenie choroby podstawowej). Leczenie objawowe najczęstszych powikłań podsumowano w tabeli 2.

Czas trwania terapii przeciwkrzepliwej zależy od zidentyfikowanych przyczyn CVT. Stąd potrzeba badań w kierunku stanów prozakrzepowych (ramka). Badanie stężenia białka C, białka S oraz badanie w kierunku niedoboru antytrombiny jest wiarygodne po upływie 2 do 4 tygodni od zakończenia leczenia przeciwkrzepliwego. Wartość badań w stanie ostrym lub u pacjentów przyjmujących antagonistów witaminy K jest bardzo ograniczona (klasa zaleceń II, poziom dowodów B wg AHA/ASA).

Jeżeli CVT była związana z przejściowym czynnikiem ryzyka, antagonistów witaminy K podaje się przez 3-6 miesięcy, a wskaźnik INR powinien mieścić się w zakresie 2-3 (IIa/B wg AHA/ASA). U pacjentów z nieprowokowanym CVT terapię antagonistami witaminy K można kontynuować przez 6-12 miesięcy z docelowym INR 2-3 (IIb/C wg AHA/ASA). Chorzy z nawracającą CVT, żylną chorobą zakrzepowo-zatorową po przebytej zakrzepicy zatok i żył mózgowia lub pierwszym incydentem CVT i ciężką trombofilią (tj. homozygoty z mutacją w genie dla protrombiny G20210A, homozygoty z mutacją genu dla czynnika V Leiden, niedobory białka C, białka S lub antytrombiny, złożona trombofilia lub zespół antyfosfolipidowy) wymagają stałej terapii przeciwkrzepliwej z docelowym INR w przedziale 2-3 (IIb/C wg AHA/ASA). W stanowisku ekspertów AHA/ASA znajduje się zalecenie konsultacji chorych z CVT w poradni zaburzeń krzepnięcia. ⁴

Rokowanie

Rokowanie w CVT jest oparte na wynikach badań retrospektywnych i kohortowych. ^{4 15} Śmiertelność w stanie ostrym waha się od 5 do 15%. W najbardziej aktualnym badaniu opartym na dokumentacji medycznej pacjentów hospitalizowanych w Stanach Zjednoczonych z powodu CVT w latach 2001-2008 (ogółem ponad 11 000 chorych), śmiertelność wewnątrzszpitalna w CVT wynosiła 2%. Najniższa śmiertelność dotyczyła osób w wieku 15 do 49 lat (1,5%), w porównaniu z 6,1% wśród osób w wieku ≥65 lat. Najczęstszą przyczyną CVT były ciąża i połóg (24,6%), lecz w tej grupie śmiertelność była niska (0,4%). Czynnikami niekorzystnymi rokowniczo były: posocznica (najwyższy wskaźnik śmiertelności 15,6%), choroby nowotworowe, choroby autoimmunologiczne, uzależnienia (<5%) oraz powikłania, takie jak udar krwotoczny, wodogłowie. ¹⁶

Czynnikami pogarszającymi rokowanie w CVT są: wiek >37 r.ż., płeć męska, wynik w skali Glasgow <9 punktów, deficyty neurologiczne, znacznie wzmożone ciśnienie śródczaszkowe, napady padaczkowe, zakrzepica żył głębokich mózgu, zajęcie zatoki prostej, zawał żylny, krwotok śródmózgowy, choroba nowotworowa, zakażenie OUN, pierwotne zaburzenia krzepnięcia, tło genetyczne zaburzeń krzepnięcia.

W około 80% przypadków nie obserwuje się trwałych następstw CVT. Ryzyko nawrotu zdarzeń zatorowych po CVT wynosi 7%, napady padaczkowe występują u 2-12% chorych. W 1-5% przypadków dochodzi do trwałej utraty wzroku wskutek wzmożonego ciśnienia śródczaszkowego. ¹⁵ Ryzyko nawrotu zakrzepicy jest większe w przypadkach objawowych i u chorych na trombofilię. Innymi możliwymi trwałymi następstwami CVT są przetoki opony twardej (nie ma danych o dokładnej częstości występowania) oraz zaburzenia neuropsychologiczne i psychiczne. ^{2 4 15}

Podsumowanie

Wyniki badań retrospektywnych pokazują, że rozpoznawanie zakrzepicy zatok i żył mózgowia jest trudne, a opóźnienie rozpoznania może prowadzić do nieodwracalnych powikłań. Ważne jest branie pod uwagę CVT jako potencjalnej przyczyny udarów o nietypowej dla unaczynienia tętniczego lokalizacji. Przedstawione zalecenia dotyczące leczenia, jakkolwiek nadal nie mają dużej siły dowodu, mogą pomóc w rozwiązywaniu dylematów klinicznych związanych z prowadzeniem chorych z CVT.