Rozpoznawanie chorób mitochondrialnych u dorosłych – kiedy podejrzewać, jak potwierdzić, jak wykluczyć?

dr n. med. Zygmunt Jamrozik
dr n. med. Biruta Kierdaszuk

Katedra i Klinika Neurologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny

Adres do korespondencji: dr n. med. Biruta Kierdaszuk, Katedra i Klinika Neurologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny, 02-097 Warszawa, ul. Banacha 1a; e-mail: bkierdaszuk@gmail.com

Choroby mitochondrialne powstają w wyniku zaburzonych procesów fosforylacji oksydacyjnej zachodzących w mitochondriach. Cechują się zajęciem wielu układów i narządów, różnym przebiegiem w czasie i dużą zmiennością obrazu klinicznego nawet w obrębie jednej rodziny. W diagnostyce tych chorób konieczne jest zastosowanie licznych badań z zakresu biochemii, okulistyki, laryngologii, kardiologii, neuroradiologii, histopatologii i genetyki. Poznanie ich patogenezy i podłoża genetycznego daje nadzieję na opracowanie w przyszłości skutecznych metod leczenia przyczynowego.

Wprowadzenie

Choroby mitochondrialne wynikają z zaburzonych procesów fosforylacji oksydacyjnej zachodzących w mitochondriach. Szacuje się, że występują z częstością ok. 1 na 5000 urodzeń. Część z nich to klasyczne zespoły związane z mutacjami mitochondrialnego DNA, występujące sporadycznie lub dziedziczone w linii od matki. Większość chorób mitochondrialnych wywołana jest mutacjami w genach kodowanych przez jądrowy DNA (nDNA – nuclear DNA). Choroby mitochondrialne charakteryzują się zajęciem wielu układów i narządów, różnym przebiegiem w czasie i dużą zmiennością obrazu klinicznego nawet w obrębie jednej rodziny.

Genetyka chorób mitochondrialnych

Różnorodny obraz chorób mitochondrialnych wynika głównie z unikalnych cech genetyki mitochondrialnej. Mutacje w mitochondrialnym DNA (mtDNA) dziedziczone są w linii od matki. Poszczególne komórki, tkanki i narządy zawierają różne proporcje cząsteczek zmutowanego i prawidłowego mtDNA, taki stan to heteroplazmia. Objawy choroby ujawniają się w momencie osiągnięcia przez zmutowane cząsteczki mtDNA tzw. efektu progowego. W trakcie podziałów wskutek segregacji mitotycznej komórki potomne otrzymują w sposób losowy różną liczbę cząsteczek mtDNA.

Pierwszą mutację punktową mitochondrialnego DNA, związaną z dziedziczną neuropatią nerwu wzrokowego Lebera (LHON – Leber hereditary optic neuropathy), opisano w 1988 r. Od tego czasu mutacje w genach mitochondrialnych wykryto w ponad 200 jednostkach chorobowych, z których wiele stanowią miopatie, neuropatie i encefalopatie. Akumulacja mutacji mtDNA może zachodzić pod wpływem ekspozycji na wolne rodniki tlenowe i wskutek zaburzonych mechanizmów reperacji DNA. Mitochondria są strukturami dynamicznymi, ulegającymi ciągłym podziałom, fuzji i transportowi wewnątrzkomórkowemu. Panuje zgodne przekonanie, że stres oksydacyjny, narażenie na wolne rodniki tlenowe, nieprawidłowości w działaniu układu immunologicznego i uwarunkowane genetycznie zaburzenia funkcji mitochondriów odgrywają istotną rolę w patogenezie także wielu innych chorób układu nerwowego, takich jak stwardnienie rozsiane, zespół przewlekłego zmęczenia, choroba Parkinsona, autyzm, schizofrenia, choroba afektywna dwubiegunowa.

Pełna wersja artykułu omawia następujące zagadnienia:

Obraz kliniczny chorób mitochondrialnych

Mimo coraz lepszego poznania patogenezy chorób mitochondrialnych wciąż brakuje jednolitej klasyfikacji tych zaburzeń.

Wybrane postaci kliniczne związane z mutacjami mitochondrialnego DNA

Szczegółowe omówienie wszystkich zespołów występujących w przebiegu chorób mitochondrialnych przekracza ramy niniejszego opracowania. Poniżej zostaną krótko scharakteryzowane najczęstsze z nich.

Wybrane postaci kliniczne związane z mutacjami jądrowego DNA

Polimeraza γ (Pol γ) jako jedyna z 17 polimeraz zaangażowanych w replikację DNA funkcjonuje w mitochondriach. Holoenzym Pol γ jest kodowany [...]

Postępowanie diagnostyczne

Nieliczne zespoły objawów klinicznych (np. dziedziczny zanik nerwu wzrokowego Lebera) już na wstępie sugerują konkretne mutacje w znanych genach. Większość postaci [...]

Podsumowanie

Złożony obraz kliniczny chorób mitochondrialnych odpowiada za konieczność zastosowania w procesie diagnostycznym licznych badań z zakresu biochemii, okulistyki, laryngologii, kardiologii, neuroradiologii, [...]