Dostęp Otwarty

Powikłania i ich leczenie

Protekcja płodności u mężczyzn dotkniętych chorobą nowotworową

Lek. med. Jan Karol Wolski

Klinika Nowotworów Układu Moczowego, Centrum Onkologii-Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie, Warszawa, Przychodnia Leczenia Niepłodności „Novum”, Warszawa

Adres do korespondencji: jkwolski@op.pl

Small 5865

Wszystkie terapie onkologiczne, poza założonym osiągnięciem celowanego efektu leczenia danej choroby nowotworowej, związane są z niekorzystnymi działaniami niepożądanymi na praktycznie wszystkie narządy.

Demografia mężczyzn chorych onkologicznie

Wedlug danych Krajowego Rejestru Nowotworów Zakładu Prewencji i Epidemiologii Nowotworów Centrum Onkologii w Warszawie[1] w 2010 roku w Polsce zanotowano w populacji mężczyzn 70 024 nowe zachorowania oraz 51 817 zgonów na nowotwory złośliwe. W przedziale wiekowym 20-44 lata, zwyczajowo traktowanym jako związany z prokreacją, były to odpowiednio grupy 3457 i 1184 pacjentów. Obserwowane w ostatnich latach zmiany obyczajowei Epidemiologii Nowotworów Centrum Onkologii w Warszawie[1] w 2010 roku w Polsce zanotowano w populacji mężczyzn 70 024 nowe zachorowania oraz 51 817 zgonów na nowotwory złośliwe. W przedziale wiekowym 20-44 lata, zwyczajowo traktowanym jako związany z prokreacją, były to odpowiednio grupy 3457 i 1184 pacjentów. Obserwowane w ostatnich latach zmiany obyczajowe, nie tylko w polskim społeczeństwie, indukuje zjawisko tzw. późnego ojcostwa (ang. late paternity). Coraz starsza populacja mężczyzn chce mieć jeszcze swoje dzieci w drugim lub nawet trzecim związku.

Występujące zwykle w tej grupie wiekowej różne choroby (układu sercowo-naczyniowego, cukrzyca, hypogonadyzm itd.) w sposób zrozumiały ograniczają potencjał osobniczej płodności, a wzrastająca zachorowalność na choroby nowotworowe dodatkowo wzmacnia ten efekt. Cytując wspomniany rejestr COI, w grupie 45-64 lata zanotowano 28 282 nowe zachorowania i 18 764 zgony.

Postęp onkologii wieku rozwojowego umożliwia przeżycie coraz większej grupy małych pacjentów, która wchodząc w wiek dorosły także chce mieć własne dzieci.

Według badań w USA corocznie ponad 20 tys. dzieci jest poddawanych terapiom onkologicznym z różnych powodów,[2] przeżywalność powyżej pięciu lat jest zdecydowanie lepsza w grupie prepubertalnej: 75 proc. poniżej 15. r.ż. versus 61 proc. w grupie 15-44 lata.[3]

Już pod koniec XX wieku prognozowano, że w 2010 roku 1/250 mężczyzn w okresie reprodukcyjnym będzie obciążona onkologicznym wywiadem z okresu dzieciństwa.[4] Dane National Cancer Institute (www.cancer.gov) z 2003 roku mówią, że 3,5 proc. populacji w USA to pacjenci po leczeniu choroby nowotworowej. W Polsce liczba dziecięcych pacjentów (0-19 r.ż.) zgłaszanych do rejestru w COI wyniosła w 2010 roku 563 zachorowania i 146 zgonów.[1] Z powyższych danych wynika, że liczebność polskiej populacji mężczyzn chorych na różne choroby onkologiczne i potencjalnie zainteresowanych rozrodem może teoretycznie nawet sięgać 32,5 tys. pacjentów rocznie.

Potrzeba ojcostwa jest podstawową cechą emocjonalną większości mężczyzn. Brak możliwości poczęcia naturalnego jest obecnie problemem u co 5-6 pary na świecie, gdzie udział czynnika męskiego oceniany jest na 50 proc. Wiele chorób upośledza płodność, ale szczególnie choroby nowotworowe i ich leczenie powodują często nieodwracalne zmiany w gonadzie męskiej, co ostatecznie skutkuje bezpłodnością. Zadaniem każdego lekarza mającego pod opieką chorego onkologicznego w okresie rozrodczym jest skierowanie go do ośrodka zajmującego się protekcją płodności.

Jakkolwiek termin płodności u chorych onkologicznych (ang. oncofertility) został wymyślony w USA całkiem niedawno, bo w 2006 roku, to zwrócono uwagę na ten problem znacznie wcześniej. W 1971 roku, decyzją prezydenta Stanów Zjednoczonych R. Nixona, powołano do życia Narodowy Instytut Raka (National Cancer Institute). Rozpoczęto wówczas swoistą wojnę z rakiem (ang. war on cancer), która miała na celu poprawę wyników leczenia i przeżywalności Amerykanów dotkniętych schorzeniami nowotworowymi. Skutkowało to wzrastającą liczbą pacjentów, którzy problem onkologiczny mieli już szczęśliwie za sobą, a w związku z dobrym stanem zdrowia prezentowali silne potrzeby w sferze realizacji seksualności i pragnienia rodzicielstwa.[3,5] Z drugiej strony mieliśmy spektakularne sukcesy medycyny rozrodu: 1978 – zapłodnienie pozaustrojowe IVF (in vitro, Robert Edwards, Patrick Steptoe – Nagroda Nobla 2010); 1992 – bezpośrednie wstrzyknięcie plemnika do cytoplazmy komórki jajowej ICSI (Intracytoplasmic Sperm Injection – JP Palermo), umożliwiały uzyskanie ciąży i urodzenie dziecka z użyciem pojedynczych komórek generatywnych zarówno kobiety, jak i przede wszystkim mężczyzny.[6] Ponadto, osiągnięcia w kriokonserwacji w ciekłym azocie (minus 196ºC) ludzkich komórek generatywnych, oparte na doświadczeniach Polge’a jeszcze z połowy XX wieku, skutkowały użyciem rozmrożonych plemników w rozrodzie.[7,8] Pacjenci onkologiczni otrzymali zatem do dyspozycji bardzo dobre, sprawdzone w klinice narzędzia do wykreowania ciąży.

W celu połączenia oczekiwań pacjentów z możliwościami współczesnej medycyny rozrodu powstało w USA Oncofertility Consortium – płaszczyzna współpracy pomiędzy onkologami, lekarzami medycyny rozrodu, biologami i pacjentami, ukierunkowane przede wszystkim na młodych pacjentów w okresie prokreacyjnym. Sztandarową postacią tej grupy jest prof. Teresa K. Woodruff, ginekolog z Uniwersytetu w Chicago, USA.[3] Od lat prowadzi wielopłaszczyznowe działania, mające umożliwić jak największej grupie młodych ludzi z wywiadem onkologicznym zostanie biologicznymi rodzicami. Jest współautorką książki (2007) po raz pierwszy tak kompleksowo traktującej to zagadnienie.

Wpływ choroby nowotworowej i terapii na płodność mężczyzny

W powszechnej opinii, także lekarzy, za modelową chorobę uszkadzającą płodność mężczyzny uważany jest nowotwór jądra. (fot. 1, 2). Wynika to m.in. z faktu, że ta choroba występuje przede wszystkim w przedziale wieku 20-40 lat, a więc w okresie uważanym za najlepszy czas prokreacyjny. Jednak wszystkie terapie onkologiczne, poza założonym osiągnięciem celowanego efektu leczenia danej choroby nowotworowej, związane są z niekorzystnymi działaniami niepożądanymi na praktycznie wszystkie narządy. Szczególnie obciążone są gonady, w których elementy generatywne są szczególnie wrażliwe na leczenie przeciwnowotworowe.[9]

Small 5145

Tabela 1. Wpływ chorób nowotworowych i terapii onkologicznych na funkcje jądra i na płodność

Lista leków onkologicznych powodujących uszkodzenie nasienia (azoospermię lub zaawansowaną oligoastenoteratozoospermię) jest długa.[9] Inne terapie onkologiczne, głównie radioterapia, również mają niekorzystny wpływ na spermatogenezę. Np. dawka 2-3 Gy na okolicę jądra powoduje przedłużoną azoospermię nawet do 30 miesięcy, a > 4 Gy na co najmniej 5 lat.[10] Stąd też towarzystwa naukowe, zgodnie z intencją środowisk medycznych i pacjenckich tworzących Oncofertility Consortium, stworzyły wytyczne i zalecenia dotyczące chronienia płodności chorych onkologicznych. W 2013 roku ASCO (American Society of Clinical Oncology) wydało nowelizację wytycznych z 2006 roku, w których nakłada na lekarzy włączonych w jakąkolwiek fazę leczenia (onkologom klinicznym, radioterapeutom, ginekologom onkologicznym, urologom, hematologom, onkologom pediatrycznym, chirurgom) obowiązek informowania pacjentów pediatrycznych i dorosłych leczonych z powodu raka i podejmowania działań służących protekcji ich płodności.[9] Europejskie Towarzystwo Urologiczne, którego nowelizowane co roku wytyczne (EAU Guidelines) w całości przejęło Polskie Towarzystwo Urologiczne, również zaleca, żeby wszystkim pacjentom przed chirurgiczną interwencją oraz chemio- i radioterapią zaproponować ochronę płodności (poziom A rekomendacji).[11]

  • Small image002 opt
  • Small 5898

Fot. 1, 2. Guz jądra prawego – orchidektomia.

Metody protekcji płodności męskiej

Pojęcie protekcji płodności mężczyzn dotkniętych chorobą nowotworową w chwili obecnej rozumiane jest jako zachowanie komórek generatywnych (plemników) pacjenta na potrzeby przyszłego rozrodu. Przed erą IVF (1978) była to przede wszystkim kriokonserwacja nasienia w ciekłym azocie, z intencją późniejszego użycia w protokole inseminacji domacicznej. Mrożenie odbywa się przy użyciu specjalnego medium zapobiegającego uszkodzeniu komórek przez kryształy wewnątrz- i zewnątrzkomórkowe, wytrącające się w trakcie procesu schładzania. Próbki są umieszczane w szklanych słomkach 300 μl. Sam proces schładzania jest powolny i odbywa się w dedykowanych automatycznych urządzeniach w tempie 8-21º C/min, do temperatury ciekłego azotu (minus 196ºC). Przechowywanie zamrożonych próbek w tzw. banku nasienia, który jest w istocie bankiem tkanek, odbywa się w specjalnych tankach i może trwać wiele lat. W literaturze opisano przypadek urodzenia się dziecka poczętego z rozmrożonych plemników po 21 latach.[12] W Polsce także przeprowadzano procedury IVF z plemnikami długo mrożonymi. Przykładem może być chory z nienasieniakiem jądra, u którego przeprowadzano kriokonserwację w 1992 roku – w okresie 2002-2010 urodziło się troje zdrowych dzieci, ostatnie poczęcie – plemnikami rozmrożonymi po 18 latach (Novum, Warszawa). Obecnie można już przechowywać same plemniki, pozyskane z nasienia lub z jądra drogą biopsji[7,10], które są używane w protokołach zapłodnienia pozaustrojowego IVF-ICSI. Przed wszczęciem procedur krioprotekcji należy dokładnie wyjaśnić pacjentowi i jego żonie (partnerce) zasady i cel postępowania, uzyskać świadomą zgodę, bądź rezygnację.

Small image008 opt

Fot. 3. Preparowanie pozyskanej tkanki jądrowej do procedury IVF-ICSI.

Przed mrożeniem nasienia należy ocenić je w oparciu o wytyczne Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), ostatnia nowela w 2010 roku.[13] Aktualnie punktem odniesienia są wartości referencyjne: ilość, co najmniej 15 mln plemników/1 mL nasienia, ruch postępowy ≥ 32 proc. i prawidłowa budowa ≥ 4 proc.

Small image010 opt

Fot. 4. Znalezione plemniki.