Spis treści

W skrócie

Hiperglikemia występuje w warunkach szpitalnych u 38-46% hospitalizowanych niebędących w krytycznie ciężkim stanie klinicznym. Dane z badań obserwacyjnych wskazują, że hiperglikemia u pacjentów szpitalnych, zarówno chorych na cukrzycę, jak i bez uprzednio rozpoznanej cukrzycy, wiąże się ze zwiększonym ryzykiem powikłań i zgonów. Wiele dowodów wskazuje, że korygowanie hiperglikemii przez podawanie insuliny zmniejsza częstość występowania powikłań szpitalnych i zgonów wśród pacjentów w

krytycznie ciężkim stanie klinicznym, a także w ogólnej populacji leczonych na oddziałach ogólnych i zabiegowych. W niniejszym artykule dokonano przeglądu dowodów dotyczących różnych dostępnych metod leczenia hiperglikemii u hospitalizowanych niebędących w krytycznie ciężkim stanie klinicznym.

Niedawne badania i metaanalizy wykazały, że intensywna insulinoterapia wiąże się ze zwiększonym ryzykiem hipoglikemii, 1, 2, 3 która wykazuje niezależny związek ze wzrostem chorobowości i umieralności wśród hospitalizowanych pacjentów. 4 Dlatego też, chociaż zaleca się insulinoterapię w leczeniu hiperglikemii u pacjentów szpitalnych, 5, 6 obawy dotyczące hipoglikemii doprowadziły do poszukiwania alternatywnych sposobów leczenia, takich jak stosowanie leków działających za pośrednictwem układu inkretyn. 7, 8 Leki inkretynowe pobudzają wydzielanie insuliny w sposób zależny od glukozy, ryzyko hipoglikemii jest zatem minimalne, kiedy stosuje się je w monoterapii. Ponadto stosowanie leków inkretynowych może przynosić dodatkowe korzyści metaboliczne i sercowo-naczyniowe, takie jak redukcja zapalenia i stresu oksydacyjnego. 9, 10

Wiele dowodów wskazuje, że korygowanie hiperglikemii przez podawanie insuliny zmniejsza częstość występowania powikłań szpitalnych i zgonów wśród pacjentów w krytycznie ciężkim stanie klinicznym, a także w ogólnej populacji pacjentów leczonych na oddziałach ogólnych i zabiegowych. 5, 11, 12, 13, 14, 15 W badaniach na zwierzętach i prowadzonych wśród ludzi wykazano wiele korzystnych efektów podawania insuliny podczas ostrego stresu i choroby. 16, 17, 18 Insulinoterapia prowadzi do szybkiego, zależnego od dawki ograniczenia endogennego wytwarzania glukozy (w wątrobie), zmniejszenia insulinooporności, zwiększenia dowozu energii do tkanek obwodowych, a także normalizacji rozkurczu naczyń zależnego od śródbłonka. 19, 20 Insulina ma również silne właściwości przeciwzapalne: hamuje wytwarzanie czynnika martwicy nowotworów typu α (TNF-α), wolnych rodników tlenowych oraz cząsteczki adhezji międzykomórkowej typu 1 (ICAM-1) w makrofagach i leukocytach, a także działa supresyjnie na prozapalny czynnik jądrowy κB (NF-κB). 16, 21

W niniejszym artykule dokonano przeglądu dowodów dotyczących różnych dostępnych metod leczenia hiperglikemii u pacjentów szpitalnych niebędących w krytycznie ciężkim stanie klinicznym.

Insulinoterapia w szpitalu

Korzystne efekty insulinoterapii obejmują korygowanie hiperglikemii, a także działanie przeciwzapalne, naczyniorozkurczowe i antyoksydacyjne oraz hamowanie lipolizy i agregacji płytek. 16, 17, 18, 21 Hiperglikemia wiąże się z upośledzeniem czynności leukocytów, w tym zmniejszeniem zdolności fagocytozy, zabijania bakterii i chemotaksji, co może prowadzić do wzrostu częstości występowania zakażeń szpitalnych. 22 Wykazano również, że hiperglikemia upośledza syntezę kolagenu i gojenie się ran u pacjentów ze źle kontrolowaną cukrzycą. 23 Ponadto ostra hiperglikemia prowadzi do aktywacji NF-κB i wytwarzania cytokin zapalnych, takich jak TNF-α, interleukina 6 (IL-6) i inhibitor aktywatora plazminogenu typu 1 (PAI-1), co powoduje wzrost przepuszczalności naczyń, a także prowadzi do aktywacji leukocytów i płytek będącej przyczyną stanu zapalnego i prozakrzepowego. 24 W kilku badaniach stwierdzono szybki spadek dużych stężeń wskaźników zapalenia i stresu oksydacyjnego po podaniu insuliny i skorygowaniu hiperglikemii, chociaż pozostały one wyższe niż u osób z grupy kontrolnej bez cukrzycy. 25

Żaden pojedynczy schemat podawania insuliny nie może zaspokoić potrzeb wszystkich pacjentów z hiperglikemią. Preferowaną strategią leczenia hiperglikemii u pacjentów niebędących w krytycznie ciężkim stanie klinicznym jest podskórne podawanie insuliny o wyznaczonych porach, obejmujące podawanie insuliny podstawowej lub insuliny o pośrednim czasie działania raz lub dwa razy na dobę w połączeniu z insuliną o krótkim lub szybkim czasie działania podawaną przed posiłkami. 5, 26 Podskórne podawanie insuliny powinno zaspokajać trzy elementy składowe łącznego zapotrzebowania na nią: zapotrzebowanie podstawowe (insulina podstawowa wymagana w stanie głodzenia), żywieniowe (insulina wymagana do wykorzystania glukozy zawartej w pożywieniu) oraz korekcyjne (insulina wymagana dodatkowo w celu skorygowania wzrostu stężenia glukozy wynikającego ze zmian zapotrzebowania na insulinę). 26

Praktyka przerywania podawania leków doustnych i/lub trwającej właśnie insulinoterapii i rozpoczynania podawania insuliny według nomogramu prowadzi do występowania niepożądanej hipoglikemii i hiperglikemii. 27, 28 Insulinoterapia według nomogramu polega na podawaniu insuliny krótko lub szybko działającej przed posiłkami lub co 4-6 godzin, jeżeli pacjent jest na diecie ścisłej, w celu skorygowania hiperglikemii. Chociaż schematy dawkowania według nomogramu są nieskomplikowane i łatwe w użyciu, takie leczenie jest obarczone różnymi problemami, między innymi z powodu możliwości nieodpowiednich reakcji na wahania glikemii oraz gromadzenia się insuliny w tkance podskórnej. 29 Uprzednio przedstawiliśmy wyniki prospektywnej randomizowanej wieloośrodkowej próby klinicznej, w której porównano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia insuliną podstawową i bolusami oraz leczenia według nomogramu u chorych na cukrzycę typu 2 przebywających na oddziałach internistycznych i chirurgicznych. 30 Stwierdziliśmy, że w grupie 130 pacjentów nieleczonych uprzednio insuliną, u których glikemia przy przyjęciu wynosiła od 140 do 400 mg/dl, leczenie insuliną podstawową i bolusami prowadziło do istotniejszej poprawy kontroli glikemii niż insulinoterapia według nomogramu. Docelowe stężenie glukozy we krwi wynoszące <140 mg/dl uzyskano u 66% pacjentów w grupie leczonej insuliną podstawową i bolusami (glarginą i glulizyną) oraz u 38% pacjentów w grupie leczonej według nomogramu. U jednej piątej pacjentów otrzymujących insulinę według nomogramu, bez komponentu insuliny podstawowej, glikemia podczas pobytu w szpitalu stale przekraczała 240 mg/dl. Częstość występowania hipoglikemii, zdefiniowanej w tym badaniu jako stężenie glukozy we krwi <60 mg/dl, była mała (3%) i nie różniła się między grupami.

W Randomized Study of Basal Bolus Insulin Therapy in the Inpatient Management of Patients with Type 2 Diabetes Undergoing General Surgery (RABBIT 2 Surgery) 12 porównano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia insuliną podstawową i bolusami oraz leczenia według nomogramu u 211 chorych na cukrzycę typu 2 poddawanych operacjom z zakresu chirurgii ogólnej. Oceniano różnice średniego dziennego stężenia glukozy, a także łączną częstość występowania powikłań pooperacyjnych, w tym zakażeń rany chirurgicznej, zapalenia płuc, niewydolności oddechowej, ostrej niewydolności nerek oraz bakteriemii. Pacjentów przypisywano losowo do leczenia insuliną podstawową i bolusami (glargina raz na dobę i glulizyna przed posiłkami, początkowo w dawce 0,5 j./kg) lub podawania insuliny według nomogramu cztery razy dziennie w przypadku stężenia glukozy we krwi >140 mg/dl. Leczenie insuliną podstawową i bolusami spowodowało istotną poprawę kontroli glikemii oraz istotne zmniejszenie łącznej częstości występowania powikłań szpitalnych. Wyniki tych prób klinicznych wskazują, że leczenie insuliną podstawową i bolusami jest preferowane w stosunku do insulionterapii według nomogramu, ponieważ wiąże się z poprawą kontroli glikemii oraz mniejszą częstością występowania powikłań szpitalnych u chorych na cukrzycę typu 2 leczonych na oddziałach ogólnych i zabiegowych.

W otwartej wieloośrodkowej kontrolowanej próbie klinicznej, badaniu Insulin Detemir Versus NPH Insulin in Hospitalized Patients with Diabetes (DEAN), 130 pacjentów internistycznych z cukrzycą typu 2 zostało losowo przypisanych do grupy, w której podawano insulinę detemir raz na dobę i insulinę aspart przed posiłkami lub do grupy, w której podawano insulinę izofanową i insulinę krótko działającą dwa razy na dobę. 31 Oba schematy leczenia spowodowały istotną poprawę kontroli glikemii podczas pobytu w szpitalu, a docelowe stężenie glukozy we krwi, wynoszące <140 mg/dl przed posiłkami, uzyskano u 45% pacjentów w grupie leczonej insuliną detemir i insuliną aspart oraz u 48% pacjentów w grupie leczonej insuliną izofanową i insuliną krótko działającą. Hipoglikemię (<60 mg/dl) podczas pobytu w szpitalu obserwowano u mniej więcej jednej czwartej chorych w obu grupach. Między grupami nie stwierdzono różnic długości pobytu w szpitalu ani umieralności. Oznacza to, że u pacjentów internistycznych z cukrzycą typu 2 leczenie insuliną podstawową i bolusami za pomocą insuliny detemir i insuliny aspart oraz insuliny izofanowej i insuliny krótko działającej pozwala na uzyskanie podobnej poprawy kontroli glikemii.

U pacjentów, którzy nigdy wcześniej nie otrzymywali insuliny, początkowa łączna dawka dobowa insuliny w poszczególnych protokołach różniła się znacznie, od 0,3 do 1,5 j./kg/24 h. 30, 32, 33, 34 Prospektywnie zbadano jednak tylko dawki 0,4 i 0,5 j./kg/24 h. 12, 30 W badaniu kliniczno-kontrolnym obejmującym 1990 chorych na cukrzycę stwierdzono, że dawki insuliny powyżej 0,6 j./kg/24 h wiązały się z większym prawdopodobieństwem hipoglikemii niż dawki poniżej 0,2 j./kg/24 h niezależnie od rodzaju stosowanej insuliny. 35 Większą częstość występowania hipoglikemii obserwowano również wraz z wiekiem oraz u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek. W niedawnej randomizowanej próbie klinicznej porównano skuteczność leczenia insuliną podstawową i bolusami w łącznej dawce 0,5 lub 0,25 j./kg/24 h u chorych na cukrzycę i z umiarkowaną niewydolnością nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego [GFR] <45 ml/min). Nie stwierdzono różnic średniego dziennego stężenia glukozy, ale w grupie otrzymującej insulinę w większej dawce częstość występowania hipoglikemii podczas pobytu w szpitalu była dwukrotnie większa (30 vs 15,8%). 36 U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek, którzy są zagrożeni hipoglikemią, należy więc stosować mniejsze początkowe dawki dobowe (0,25-0,3 j./kg/24 h).

Niedawno przedstawiono wyniki badania Basal Plus, 37 do którego włączono 375 chorych na cukrzycę typu 2 leczonych dietą, doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną w małej dawce (≤0,4 j./kg/24 h). Pacjentów przypisywano do leczenia insuliną podstawową i bolusami, obejmującego podawanie glarginy raz na dobę oraz glulizyny przed posiłkami; schematu basal-plus, obejmującego podawanie glarginy raz na dobę oraz glulizyny w celu korygowania hiperglikemii (>140 mg/dl) według nomogramu; lub konwencjonalnego dawkowania insuliny według nomogramu. W tej próbie klinicznej stwierdzono, że leczenie według schematu basal-plus spowodowało poprawę kontroli glikemii i wywarło korzystny wpływ na częstość występowania hipoglikemii, a efekty te były podobne do efektów leczenia insuliną podstawową i bolusami. Ponadto leczenie insuliną podstawową i bolusami oraz leczenie według schematu basal-plus wiązało się z mniejszą częstością niepowodzeń leczenia niż konwencjonalne dawkowanie insuliny według nomogramu. U pacjentów nieleczonych wcześniej insuliną lub otrzymujących insulinę w małej dawce (≤0,4 j./kg/24 h), a także chorych, u których podaż doustna jest zmniejszona, leczenie według schematu basal-plus jest skutecznym rozwiązaniem alternatywnym w stosunku do leczenia insuliną podstawową i bolusami. U pacjentów z utrzymującą się hiperglikemią lub regularną podażą kalorii można w razie potrzeby przechodzić od leczenia według schematu basal-plus do leczenia insuliną podstawową i bolusami.

Pozaglikemiczne działania insuliny

Hiperglikemia występuje w warunkach szpitalnych u 38-46% pacjentów niebędących w krytycznie ciężkim stanie klinicznym. 38, 39 Dane z badań obserwacyjnych, w tym również badań przeprowadzonych przez nas, wskazują, że hiperglikemia u pacjentów szpitalnych, zarówno z cukrzycą, jak i bez uprzednio rozpoznanej cukrzycy, wiąże się ze zwiększonym ryzykiem powikłań i zgonów, dłuższym pobytem w szpitalu, większą częstością przyjęć na oddziały intensywnej opieki, a także większą potrzebą dodatkowej opieki (domowej lub w ośrodku opieki pielęgniarskiej) w okresie przejściowym po wypisie ze szpitala. 38, 40, 41 Mechanizmy leżące u podłoża szkodliwych efektów hiperglikemii podczas ostrej choroby nie zostały w pełni poznane. Obecnie dostępne dane wskazują, że hiperglikemia prowadzi do upośledzenia czynności granulocytów obojętnochłonnych oraz nadmiernego wytwarzania wolnych rodników tlenowych, krążących wolnych kwasów tłuszczowych i mediatorów zapalenia, które mogą powodować bezpośrednie uszkodzenie komórek, a także dysfunkcję naczyń i układu immunologicznego. 32

W kilku badaniach interwencyjnych oraz metaanalizach stwierdzono, że intensywna insulinoterapia, zdefiniowana jako stosowanie protokołów dożylnych wlewów insuliny w celu uzyskania ścisłej kontroli glikemii, poprawia kliniczne wyniki leczenia u pacjentów na oddziałach pooperacyjnych, ale nie na internistycznych lub w mieszanych populacjach pacjentów leczonych na oddziałach intensywnej opieki. 2 W niedawnej metaanalizie siedmiu randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych stwierdzono, że intensywna insulinoterapia podczas operacji kardiochirurgicznej lub po niej wiązała się ze zmniejszeniem umieralności na oddziale intensywnej opieki, zmniejszeniem częstości występowania pooperacyjnego migotania przedsionków i stosowania stymulacji epikardialnej, a także skróceniem czasu mechanicznej wentylacji i pobytu na oddziale intensywnej opieki. 42 W niedawnych badaniach dotyczących mediatorów zapalenia wykazano również, że insulina wywiera działanie przeciwzapalne, przeciwzakrzepowe i przeciwmiażdżycowe. 43 Przeciwdziała też wielu szkodliwym następstwom hiperglikemii, w tym powstawaniu wolnych rodników tlenowych, stresowi oksydacyjnemu, śmierci komórek w mechanizmie apoptozy oraz wzrostowi stężenia cytokin o działaniu prozapalnym. 44 Wykazano ponadto, że insulina zwiększa kurczliwość serca, wywołuje rozkurcz naczyń wieńcowych i zachowuje czynność śródbłonka. 45 Antyoksydacyjne i przeciwzapalne działania insuliny następują za pośrednictwem wielu szlaków. Insulina hamuje NF-κB, który znajduje się w centrum wielu szlaków prozapalnych, wpływając w ten sposób na cały szereg dalszych etapów tych procesów. Hamowanie kinazy białkowej aktywowanej mitogenami hamuje szlak sygnałowy zależny od IL-6, natomiast hamowanie N-końcowej kinazy c-Jun wpływa na procesy zapalne, których mediatorem jest TNF-α. Sam TNF-α jest hamowany w następstwie aktywacji śródbłonkowej syntazy tlenku azotu za pośrednictwem szlaku 3-kinazy fosfatydyloinozytolu i kinazy Akt. 43 W sumie dane te wskazują na mechanizm swoisty dla serca, który może przyczyniać się do poprawy klinicznych wyników leczenia u pacjentów z hiperglikemią leczonych insuliną.

Hipoglikemia podczas insulinoterapii w warunkach szpitalnych

Mimo że insulinoterapia jest standardem postępowania w szpitalach, jest również źródłem błędów dotyczących podawania leków i przyczyną zwiększonego ryzyka hipoglikemii. Analiza błędów dotyczących podawania leków w latach 2006-2008 wykazała, że lekiem, który wiązał się z największą liczbą tego rodzaju błędów popełnianych w szpitalach, była insulina. 46 Hipoglikemia w warunkach szpitalnych wiąże się z niepomyślnymi sercowo-naczyniowymi wynikami leczenia, takimi jak wydłużenie odstępu QT, zmiany niedokrwienne w elektrokardiogramie i dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca, nagłe zgony oraz nasilenie zapalenia. 47, 48 Hipoglikemia wywołana przez insulinę wiąże się również ze wzrostem stężenia białka C-reaktywnego i cytokin prozapalnych (TNF-α, interleukina 1β, IL-6 i interleukina 8), wskaźników peroksydacji lipidów oraz wolnych rodników tlenowych, a także leukocytozą. 49, 50

Poza oddziałami intensywnej opieki hipoglikemia wiąże się z wydłużeniem pobytu w szpitalu, większymi kosztami hospitalizacji, a także większą umieralnością zarówno podczas hospitalizacji, jak i po wypisie ze szpitala. 51, 52 W badaniach obserwacyjnych wykazano zależność w kształcie litery J między kontrolą glikemii podczas pobytu w szpitalu a umieralnością, ze zwiększeniem ryzyka zgonu zarówno w górnym, jak i dolnym końcu spektrum zaburzeń glikemii. 53 W większości z tych badań stwierdzono, że ryzyko zgonu podczas pobytu w szpitalu jest większe u pacjentów z samoistną hipoglikemią niż u chorych z hipoglikemią związaną z podawaniem insuliny. 53, 54, 55 Pozwala to sądzić, że samoistna hipoglikemia może być wskaźnikiem nasilenia choroby, a nie bezpośrednią przyczyną zgonów.

Stosowanie leków doustnych w warunkach szpitalnych

Tabela. Zalety i wady leków przeciwcukrzycowych w szpitalnym leczeniu hiperglikemii u pacjentów niebędących w krytycznie ciężkim stanie klinicznym

Tabela. Zalety i wady leków przeciwcukrzycowych w szpitalnym leczeniu hiperglikemii u pacjentów niebędących w krytycznie ciężkim stanie klinicznym

U pacjentów z hiperglikemią w szpitalu nie zaleca się stosowania doustnych leków przeciwcukrzycowych, ponieważ dostępnych jest niewiele danych na temat ich bezpieczeństwa i skuteczności w warunkach szpitalnych. Do głównych ograniczeń stosowania leków doustnych w szpitalu należą ich charakterystyki działań niepożądanych oraz powolny początek działania, który nie pozwala na szybkie uzyskanie kontroli glikemii lub modyfikowanie dawkowania umożliwiające zaspokojenie zmieniających się potrzeb pacjentów z ostrymi chorobami. 5, 6 W tabeli przedstawiono zalety i wady dostępnych leków przeciwcukrzycowych w porównaniu ze stosowaniem insuliny w celu szpitalnego leczenia hiperglikemii poza warunkami intensywnej opieki.

Leczenie metforminą

Metformina jest najczęściej przepisywanym lekiem hipoglikemizującym w ambulatoryjnym leczeniu cukrzycy typu 2. 56 Mimo braku randomizowanych badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności tego leku w szpitalach metformina jest również powszechnie stosowana w warunkach szpitalnych 57, 58 i oszacowano, że w Stanach Zjednoczonych nawet jedna czwarta hospitalizowanych chorych na cukrzycę typu 2 jest leczona metforminą, również w przypadku występowania przeciwwskazań do stosowania tego leku. 59 Metformina wywiera działanie przeciwcukrzycowe przez hamowanie nadmiernego wytwarzania glukozy w wątrobie dzięki zmniejszeniu neoglukogenezy. 61 Ponieważ metformina nie pobudza endogennego wydzielania insuliny, nie wywołuje hipoglikemii, kiedy stosuje się ją w monoterapii. 62 U około 25% pacjentów przyjmujących metforminę występuje dyskomfort żołądkowo-jelitowy w postaci bólu brzucha, wzdęcia i biegunki. 63

Istnieją doniesienia na temat zwiększania ryzyka kwasicy mleczanowej przez metforminę. Szacowana częstość występowania kwasicy mleczanowej u pacjentów otrzymujących metforminę wynosi 2-5 przypadków na 100 000 pacjentolat i jest zbliżona do częstości obserwowanej wśród chorych na cukrzycę, którzy nie przyjmują metforminy. 64, 65 W przeglądzie systematycznym bazy Cochrane z 2010 roku nie stwierdzono wzrostu liczby przypadków kwasicy mleczanowej u ambulatoryjnych pacjentów uczestniczących w 347 próbach klinicznych, w których metforminę stosowano łącznie przez 70 490 pacjentolat. 58 Chorzy na cukrzycę są jednak narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej, jeżeli nie przestrzega się zasad bezpieczeństwa stosowania tego leku i kontynuuje jego podawanie mimo przeciwwskazań. 66 Upośledzona czynność nerek, niewyrównana niewydolność serca, hipoksemia, alkoholizm, marskość wątroby, ekspozycja na środek kontrastowy, posocznica oraz wstrząs wiążą się ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej i są bezwzględnymi przeciwwskazaniami do stosowania metforminy. 58, 67 Znaczenie przestrzegania zaleceń dotyczących bezpieczeństwa leczenia metforminą zilustrowali Pasquel i wsp., 66 którzy ostatnio przedstawili serię przypadków kwasicy mleczanowej wywołanej przez metforminę, kiedy lek ten stosowano w szpitalu mimo występowania przeciwwskazań.

Leki zwiększające wydzielanie insuliny (pochodne sulfonylomocznika i glinidy)

Pochodne sulfonylomocznika zajmują drugie miejsce wśród leków przeciwcukrzycowych pod względem częstości przepisywania chorym na cukrzycę typu 2. Leki z tej grupy działają przeciwcukrzycowo przez stymulowanie endogennego wytwarzania insuliny. 67 Insulinotropowe działanie tych leków następuje przez wiązanie ze strukturą receptoropodobną na powierzchni komórek β wysp trzustki i zamykanie kanałów potasowych zależnych od ATP, które znajdują się w błonie tych komórek. 68, 69 Powoduje to depolaryzację komórki, napływ wapnia i w rezultacie pobudzenie wydzielania insuliny. 70 W warunkach ambulatoryjnych wykazano, że pochodne sulfonylomocznika skutecznie poprawiają kontrolę glikemii, zmniejszając stężenie hemoglobiny A1C (HbA1C) o 1-2 punkty procentowe, a także ograniczają występowanie powikłań mikronaczyniowych. 71, 72 Pochodne sulfonylomocznika zwiększają jednak ryzyko hipoglikemii, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, osób z upośledzoną czynnością nerek lub w przypadku zmniejszonej doustnej podaży pokarmów. 70 Wyrażano również obawy, że pochodne sulfonylomocznika mogą nasilać niedokrwienie serca i mózgu 73, 74 przez hamowanie kanałów potasowych zależnych od ATP, powodując depolaryzację błon komórkowych i wzrost wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia. 75

Odradza się stosowanie pochodnych sulfonylomocznika w warunkach szpitalnych ze względu na potencjalne ryzyko hipoglikemii wtórne do długiego czasu działania tych leków oraz zmiennej dostępności posiłków w warunkach szpitalnych. 5, 6 W zagnieżdżonym badaniu kliniczno-kontrolnym obejmującym hospitalizowanych, którzy otrzymywali pochodną sulfonylomocznika w ramach leczenia szpitalnego, hipoglikemię stwierdzono u 130 (19%) spośród 692 pacjentów. 76 Częstość występowania hipoglikemii była największa w przypadku stosowania glibenklamidu (22%), a następnie glimepirydu (19%) i glipizydu (16%), zwłaszcza wśród pacjentów w wieku >65 lat i z GFR <30 ml/min. 76

Opisano również istotne interakcje lekowe związane ze stosowaniem pochodnych sulfonylomocznika u pacjentów szpitalnych. Stosowanie pochodnych sulfonylomocznika u chorych otrzymujących antybiotyki z grupy fluorochinolonów wiąże się ze wzrostem ryzyka hipoglikemii. 77 Również leki hamujące izoformę 2C9 cytochromu P450 (CYP2C9) w wątrobie, w tym metronidazol, flukonazol, amiodaron, mikonazol, trimetroprim z sulfametoksazolem, kwas walproinowy oraz gemfibrozyl, mogą nasilać działanie pochodnych sulfonylomocznika, zwiększając w ten sposób ryzyko hipoglikemii. 78

Do glinidów dostępnych w Stanach Zjednoczonych należą repaglinid i nateglinid. Leki te również zwiększają wytwarzanie insuliny przez komórki β, ale różnią się od pochodnych sulfonylomocznika powinowactwem do receptorów, miejscami wiązania oraz szybkością wchłaniania i eliminacji. 79 Różnice te są przyczyną szybszego początku i krótszego czasu działania, co powoduje, że zaletą tych leków jest lepsza poposiłkowa odpowiedź insuliny. 80 W retrospektywnym przeglądzie dotyczącym stosowania repaglinidu i nateglinidu u hospitalizowanych stwierdzono, że częstość występowania hipoglikemii wynosiła 7%, była zatem podobna do obserwowanej w przypadku insulinoterapii w warunkach szpitalnych. 81 Te leki nie są jednak zalecane w warunkach szpitalnych ze względu na potencjalne ryzyko hipoglikemii oraz brak randomizowanych prób klinicznych, w których oceniono by ich bezpieczeństwo i skuteczność w szpitalnym leczeniu hiperglikemii.

Tiazolidynediony

Jedynym tiazolidynedionem powszechnie dostępnym w praktyce klinicznej w Stanach Zjednoczonych jest pioglitazon. Jest on lekiem uwrażliwiającym tkanki na działanie insuliny, który wywiera działanie hipoglikemizujące przez aktywację receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów typu γ (PPAR-γ). 82 Tiazolidynediony bardzo skutecznie poprawiają kontrolę glikemii, zmniejszając stężenie HbA1C przeciętnie o 1-2 punkty procentowe. 83 Czas potrzebny na uzyskanie maksymalnego efektu hipoglikemizującego może jednak wynosić nawet 12 tygodni, co sprawia, że pioglitazon jest mniej atrakcyjnym lekiem, jeżeli chodzi o leczenie cukrzycy i hiperglikemii w szpitalu. 5 Ponadto stosowanie tiazolidynedionów wiąże się z retencją płynów, która prowadzi do obrzęków – zwłaszcza jeżeli tiazolidynedion stosuje się razem z insuliną – a także do nasilenia niewydolności serca u niektórych osób. 32, 84 Tiazolidynediony są przeciwwskazane u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, niestabilnością hemodynamiczną oraz cechami dysfunkcji wątroby. 67

Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego typu 2

Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT-2) są nową klasą doustnych leków przeciwcukrzycowych, które zwiększają wydalanie glukozy z moczem przez zmniejszanie zwrotnego wchłaniania glukozy w cewkach krętych I rzędu. 85 Dwoma lekami z tej grupy, które zostały zarejestrowane przez Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) do leczenia cukrzycy typu 2, są kanagliflozyna i dapagliflozyna. 86, 87 Oba te leki zmniejszają stężenie HbA1C o około 0,6-0,8 punktu procentowego z małym ryzykiem hipoglikemii. 88 Stosowanie inhibitorów SGLT-2 wiąże się jednak ze zwiększonym ryzykiem zakażeń układu moczowego i dróg rodnych w porównaniu z placebo (iloraz szans odpowiednio 1,42 i 5,06). 88 Ponadto ze względu na działanie glukozuryczne donoszono o występowaniu odwodnienia i nadmiernego spadku ciśnienia tętniczego. 89 Te potencjalne działania niepożądane inhibitorów SGLT-2 powodują, że ich stosowanie w leczeniu szpitalnym jest mniej atrakcyjne.

Inhibitory α-glukozydazy

Akarboza i miglitol, leki należące do grupy inhibitorów α-glukozydazy, zmniejszają stężenie glukozy we krwi przez opóźnianie trawienia węglowodanów w jelicie i w ten sposób spowolnianie wchłaniania cukrów prostych. Chociaż inhibitory α-glukozydazy mogą istotnie zmniejszać poposiłkowe wahania glikemii z małym ryzykiem hipoglikemii, zwiększona ilość węglowodanów docierających do okrężnicy często powoduje zwiększone wytwarzanie gazów jelitowych i wywołuje objawy ze strony przewodu pokarmowego. 90 Nie zaleca się stosowania tych leków w warunkach szpitalnych ze względu na ich niewielki efekt hipoglikemizujący, ponieważ w większości doniesień stwierdzano zmniejszenie stężenia HbA1C o około 0,5 punktu procentowego oraz minimalne zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo. 83 Inhibitory α-glukozydazy są przeciwwskazane u pacjentów z chorobami przewodu pokarmowego, takimi jak zapalne choroby jelit, podniedrożność, a także pacjentów z ciężkimi chorobami nerek lub wątroby. Ponadto często obserwuje się nietolerancję tych leków, stwierdzaną u 25-45% pacjentów. 83

Leki inkretynowe

W Stanach Zjednoczonych dostępne są dwie różne klasy leków działających za pośrednictwem układu inkretyn: agoniści receptora peptydu glukagonopodobnego typu 1 (GLP-1), czyli eksenatyd i liraglutyd, oraz inhibitory dipeptydylopeptydazy typu 4 (DPP-4) – sytagliptyna, saksagliptyna, alogliptyna i linagliptyna. 67 Korzyści i potencjalne zagrożenia związane ze stosowaniem leków inkretynowych u pacjentów szpitalnych omówiono gdzie indziej. 7, 8, 91, 92 Mimo że leki z obu tych grup są dobrze tolerowane, doustne podawanie inhibitorów DPP-4 (w przeciwieństwie do wstrzykiwanych agonistów receptora GLP-1) może być preferowane u pacjentów, którzy mogą przyjmować leki doustne. Skuteczność i bezpieczeństwo leków inkretynowych u hospitalizowanych nie zostały w pełni określone. Potencjalne korzyści metaboliczne i sercowo-naczyniowe, a także małe ryzyko hipoglikemii powodują jednak, że leki te są atrakcyjnym rozwiązaniem w szpitalnym leczeniu cukrzycy.

Stwierdzono, że wlew natywnego GLP-1 w warunkach szpitalnych skutecznie poprawia odpowiedź glikemii po posiłkach lub żywieniu dojelitowym, podobnie jak w przypadku podawania insuliny, a także zmniejsza zapotrzebowanie na egzogenną insulinę. 93, 94, 95, 96, 97 Wykazano, że podawanie eksenatydu w okresie okołooperacyjnym wywierało korzystny wpływ na stężenie glukozy we krwi u chorych na cukrzycę poddawanych operacjom z zakresu chirurgii ogólnej. 98 Ponadto eksenatyd skutecznie zmniejszał stężenie glukozy we krwi, kiedy podawano go we wlewie dożylnym przez 48 godzin u chorych na cukrzycę przyjętych na oddział intensywnej opieki kardiologicznej. 99 Stwierdzono również, że wlew natywnego GLP-1 poprawiał czynność lewej komory i stan czynnościowy serca u pacjentów z ciężką niewydolnością serca. 100 Występowanie tych korzystnych efektów zarówno u chorych na cukrzycę, jak i u pacjentów bez niej przemawia za działaniem GLP-1 na serce niezależnie od kontroli glikemii. Leczenie agonistami receptora GLP-1 wiąże się jednak często z objawami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego i zmniejszeniem spożycia pokarmów, co mogłoby być niepożądane u większości hospitalizowanych. Występuje ponadto zwiększone ryzyko hipoglikemii, kiedy leki te stosuje się razem z insuliną.

W niedawno opublikowanym randomizowanym wstępnym badaniu oceniono bezpieczeństwo i skuteczność inhibitora DPP-4, sytagliptyny, w szpitalnym leczeniu cukrzycy typu 2. 101 W tej próbie klinicznej pacjenci leczeni dietą, doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub małą dawką insuliny (≤0,4 j./kg/24 h) byli losowo przypisywani do podawania samej sytagliptyny, sytagliptyny w połączeniu z małą dawką glarginy lub leczenia insuliną podstawową i bolusami w połączeniu z uzupełniającymi dawkami insuliny lispro. Kontrola glikemii poprawiła się podobnie we wszystkich grupach. Należy zauważyć, że pacjenci z glikemią przy przyjęciu <180 mg/dl, którzy byli leczeni sytagliptyną i korygującymi dawkami szybko działającej insuliny, odpowiedzieli na leczenie równie dobrze jak pacjenci leczeni insuliną podstawową i bolusami. Natomiast wśród pacjentów z glikemią przy przyjęciu >180 mg/dl, którzy byli leczeni tylko sytagliptyną, średnie dzienne stężenie glukozy we krwi (182,7±30 mg/dl) było większe niż wśród pacjentów leczonych insuliną podstawową i bolusami (168,1±31 mg/dl) lub sytagliptyną i glarginą (161,8±31 mg/dl) (p=0,08).

Poprawa kontroli glikemii w połączeniu ze zmniejszeniem jej wahań może być kolejną zaletą stosowania leków inkretynowych w warunkach szpitalnych. Uzyskano wiele dowodów łączących dużą zmienność glikemii z niekorzystnymi wynikami leczenia u pacjentów w krytycznie ciężkim stanie, 102, 103, 104 a także wydłużeniem czasu pobytu w szpitalu oraz zwiększeniem umieralności wśród hospitalizowanych niebędących w krytycznie ciężkim stanie. 105 Wiadomo, że leki inkretynowe zmniejszają wahania stężenia glukozy we krwi i inne wskaźniki zmienności glikemii, 99, 106 ale potencjalne korzyści związane z wpływem tych leków na zmienność glikemii w warunkach szpitalnych muszą dopiero zostać wykazane.

Donoszono, że stosowanie leków inkretynowych wiąże się ze zwiększonym ryzykiem ostrego zapalenia trzustki, w tym śmiertelnego i nieprowadzącego do zgonu krwotocznego lub martwiczego zapalenia trzustki. 107, 108, 109, 110, 111 Chociaż doniesienia o takich zdarzeniach są niezwykle rzadkie, należy zachowywać ostrożność u pacjentów z wywiadem zapalenia trzustki, bólu brzucha lub niedrożności porażennej. Ponadto u pacjentów szpitalnych z chorobami układu sercowo-naczyniowego, którzy otrzymują leki z grupy agonistów receptora GLP-1, obserwuje się wzrost częstości rytmu serca o 2-5 uderzeń na minutę. 100, 112 Mimo że w próbach klinicznych nie stwierdzono związku między niepożądanymi incydentami sercowo-naczyniowymi a stosowaniem agonistów receptora GLP-1 113 ani inhibitorów DPP-4, 114 potrzebne są długoterminowe badania. W dwóch prospektywnych próbach klinicznych, w których oceniano sercowo-naczyniowe wyniki leczenia u pacjentów ambulatoryjnych, stwierdzono ostatnio, że wśród chorych leczonych alogliptyną lub saksagliptyną ryzyko incydentów niedokrwiennych nie było zwiększone, 115, 116 chociaż leczenie saksagliptyną wiązało się ze zwiększoną częstością hospitalizacji z powodu niewydolności serca. 115, 116

Wypis ze szpitala

W celu uniknięcia błędów związanych ze stosowaniem leków oraz zmniejszenia częstości ponownych hospitalizacji przygotowania do przejścia od leczenia szpitalnego do ambulatoryjnego powinny rozpoczynać się już w momencie przyjęcia pacjenta do szpitala. 117 Opierając się na niedawnym oznaczeniu stężenia HbA1C, u pacjentów, u których cukrzyca była uprzednio dobrze kontrolowana za pomocą leków doustnych (stężenie HbA1C <7%), rozsądne jest, aby w momencie wypisu powrócić do uprzednio stosowanego leczenia. Natomiast pacjenci z większym stężeniem HbA1C będą często wymagali intensyfikacji dotychczasowego leczenia ambulatoryjnego lub kontynuacji szpitalnego leczenia insuliną. 5

Pacjenci, u których podczas hospitalizacji rozpoczęto leczenie insuliną, wymagają dokładnej edukacji diabetologicznej przed wypisem ze szpitala. Chociaż w wytycznych American Diabetes Association zalecono, aby u pacjentów prowadzić edukację w zakresie podstawowych informacji na temat cukrzycy w celu zapewnienia bezpiecznego leczenia po powrocie do domu, 118 nie wiadomo, czy te zalecenia są realizowane ani czy pacjenci, u których taka edukacja zostanie przeprowadzona, potrafią wykorzystać te informacje po wypisie ze szpitala. Dostępne są jedynie ograniczone informacje na temat tego, co dzieje się z chorymi na cukrzycę po wypisie ze szpitala, i nie przeprowadzono niemal żadnych badań dotyczących poprawy jakości opieki w momencie przejścia od leczenia szpitalnego do ambulatoryjnego. W obecnych wytycznych zachęca się jednak, aby w momencie wypisu ze szpitala pacjenci i członkowie ich rodzin lub opiekunowie otrzymywali zarówno pisemne, jak i ustne instrukcje dotyczące zaleconego schematu leczenia cukrzycy. 5 Zasadnicze znaczenie dla zapewnienia bezpiecznego i skutecznego przejścia do leczenia hipoglikemizującego w warunkach ambulatoryjnych ma również sprawna komunikacja ze świadczeniodawcami prowadzącymi leczenie ambulatoryjne. 6

Wnioski

Hiperglikemia u pacjentów szpitalnych jest częsta i wiąże się ze zwiększonym ryzykiem powikłań zarówno u chorych na cukrzycę, jak i u pacjentów bez uprzednio rozpoznanej cukrzycy. Wykazano, że korygowanie hiperglikemii przez podawanie insuliny poprawia kliniczne wyniki leczenia, 5, 6 a dostępne dane kliniczne przemawiają za tym, aby w celu uzyskania i utrzymania kontroli glikemii u hospitalizowanych stosować insulinę, a nie inne leki przeciwcukrzycowe. Wykazano, że leczenie insuliną podstawową i bolusami poprawia kontrolę glikemii i zmniejsza częstość występowania powikłań okołooperacyjnych u internistycznych i chirurgicznych pacjentów z cukrzycą. 12, 30 Hipoglikemia jest najczęstszym działaniem niepożądanym i czynnikiem ograniczającym uzyskiwanie kontroli glikemii w warunkach szpitalnych. Mimo że w niedawnych badaniach stwierdzono związek między hipoglikemią a zwiększoną umieralnością w szpitalu, pozostaje niejasne, czy hipoglikemia jest bezpośrednim mediatorem niepomyślnych wyników leczenia i zgonów, czy też jedynie biomarkerem obciążenia chorobą oraz jej ciężkości.

Coraz więcej wstępnych danych wskazuje na to, że leki inkretynowe stwarzają możliwość poprawy kontroli glikemii z małym ryzykiem hipoglikemii. Potrzeba jednak więcej prospektywnych badań w celu określenia bezpieczeństwa i skuteczności tych leków w warunkach szpitalnych. Pozostałe dostępne leki przeciwcukrzycowe odgrywają ograniczoną rolę w szpitalu ze względu na potencjał poważnych działań niepożądanych, w tym ryzyko kwasicy mleczanowej w przypadku metforminy, hipoglikemii w przypadku pochodnych sulfonylomocznika i glinidów, obrzęków i niewydolności serca z powodu stosowania pioglitazonu, a także odwodnienia oraz zakażeń układu moczowego i dróg rodnych w przypadku inhibitorów SGLT-2.

Copyright 2014 American Diabetes Association. From Diabetes Spectrum, Vol. 27, No. 3, 2014, p. 180. Pharmacotherapy for hyperglycemia in noncritically ill hospitalized patients. Reprinted with permission from The American Diabetes Association.
Piśmiennictwo
  1. 1. Brunkhorst FM, Engel C, Bloos F, Meier- Hellmann A, Ragaller M, Weiler N, Moerer O, Gruendling M, Oppert M, Grond S, Olthoff D, Jaschinski U, John S, Rossaint R, Welte T, Schaefer M, Kern P, Kuhnt E, Kiehntopf M, Hartog C, Natanson C, Loeffler M, Reinhart K; German Competence Network Sepsis (SepNet): Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis. N Engl J Med 358:125–139, 2008
  2. 2. Griesdale DE, de Souza RJ, van Dam RM, Heyland DK, Cook DJ, Malhotra A, Dhaliwal R, Henderson WR, Chittock DR, Finfer S, Talmor D: Intensive insulin therapy and mortality among critically ill patients: a meta-analysis including NICE-SUGAR study data. CMAJ 180:821–827, 2009
  3. 3. Preiser JC, Devos P, Ruiz-Santana S, Melot C, Annane D, Groeneveld J, Iapichino G, Leverve X, Nitenberg G, Singer P, Wernerman J, Joannidis M, Stecher A, Chiolero R: A prospective randomised multi-centre controlled trial on tight glucose control by intensive insulin therapy in adult intensive care units: the Glucontrol study. Intensive Care Med 35:1738–1748, 2009
  4. 4. NICE-SUGAR Study Investigators, Finfer S, Chittock DR, Su SY, Blair D, Foster D, Dhingra V, Bellomo R, Cook D, Dodek P, Henderson WR, Hebert PC, Heritier S, Heyland DK, McArthur C, McDonald E, Mitchell I, Myburgh JA, Norton R, Potter J, Robinson BG, Ronco JJ: Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients. N Engl J Med 360:1283–1297, 2009
  5. 5. Umpierrez GE, Hellman R, Korytkowski MT, Kosiborod M, Maynard GA, Montori VM, Seley JJ, van den Berghe G, Endocrine Society: Management of hyperglycemia in hospitalized patients in noncritical care setting: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 97:16–38, 2012
  6. 6. Moghissi ES, Korytkowski MT, DiNardo M, Einhorn D, Hellman R, Hirsch IB, Inzucchi SE, Ismail-Beigi F, Kirkman MS, Umpierrez GE; American Association of Clinical Endocrinologists, American Diabetes Association: American Association of Clinical Endocrinologists and American Diabetes Association consensus statement on inpatient glycemic control. Diabetes Care 32:1119–1131, 2009
  7. 7. Schwartz S, DeFronzo RA: Is incretin-based therapy ready for the care of hospitalized patients with type 2 diabetes? The time has come for GLP-1 receptor agonists! Diabetes Care 36:2107–2111, 2013
  8. 8. Umpierrez GE, Korytkowski M: Is incretin-based therapy ready for the care of hospitalized patients with type 2 diabetes? Insulin therapy has proven itself and is considered the mainstay of treatment. Diabetes Care 36:2112–2117, 2013
  9. 9. Rizzo MR, Barbieri M, Marfella R, Paolisso G: Reduction of oxidative stress and inflammation by blunting daily acute glucose fluctuations in patients with type 2 diabetes: role of dipeptidyl peptidase-IV inhibition. Diabetes Care 35:2076–2082, 2012
  10. 10. Makdissi A, Chaudhuri A, Kuhadiya N, Batra M, Dandona P: Comment on: Rizzo et al. Reduction of oxidative stress and inflammation by blunting daily acute glucose fluctuations in patients with type 2 diabetes: role of dipeptidyl peptidase-IV inhibition. Diabetes Care 2012;35:2076-2082. Diabetes Care 36:e80, 2013
  11. 11. Furnary AP, Gao G, Grunkemeier GL, Wu Y, Zerr KJ, Bookin SO, Floten HS, Starr A: Continuous insulin infusion reduces mortality in patients with diabetes undergoing coronary artery bypass grafting. J Thorac Cardiovasc Surg 125:1007–1021, 2003
  12. 12. Umpierrez GE, Smiley D, Jacobs S, Peng L, Temponi A, Mulligan P, Umpierrez D, Newton C, Olson D, Rizzo M: Randomized study of basalbolus insulin therapy in the inpatient management of patients with type 2 diabetes undergoing general surgery (RABBIT 2 Surgery). Diabetes Care 34:256–261, 2011
  13. 13. van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, Verwaest C, Bruyninckx F, Schetz M, Vlasselaers D, Ferdinande P, Lauwers P, Bouillon R: Intensive insulin therapy in critically ill patients. N Engl J Med 345:1359–1367, 2001
  14. 14. van den Berghe G, Wilmer A, Hermans G, Meersseman W, Wouters PJ, Milants I, Van Wijngaerden E, Bobbaers H, Bouillon R: Intensive insulin therapy in the medical ICU. N Engl J Med 354:449–461, 2006
  15. 15. McAlister FA, Majumdar SR, Blitz S, Rowe BH, Romney J, Marrie TJ: The relation between hyperglycemia and outcomes in 2,471 patients admitted to the hospital with community-acquired pneumonia. Diabetes Care 28:810–815, 2005
  16. 16. Dandona P, Aljada A, Mohanty P, Ghanim H, Hamouda W, Assian E, Ahmad S: Insulin inhibits intranuclear nuclear factor kappaB and stimulates IkappaB in mononuclear cells in obese subjects: evidence for an anti-inflammatory effect? J Clin Endocrinol Metab 86:3257–3265, 2001
  17. 17. Chaudhuri A, Janicke D, Wilson MF, Tripathy D, Garg R, Bandyopadhyay A, Calieri J, Hoffmeyer D, Syed T, Ghanim H, Aljada A, Dandona P: Antiinflammatory and profibrinolytic effect of insulin in acute ST-segment-elevation myocardial infarction. Circulation 109:849–854, 2004
  18. 18. Cheung NW, Wong VW, McLean M: The Hyperglycemia: Intensive Insulin Infusion in Infarction (HI-5) study: a randomized controlled trial of insulin infusion therapy for myocardial infarction. Diabetes Care 29:765–770, 2006
  19. 19. Corssmit EP, Romijn JA, Sauerwein HP: Regulation of glucose production with special attention to nonclassical regulatory mechanisms: a review. Metabolism 50:742–755, 2001
  20. 20. Rizza RA, Mandarino LJ, Gerich JE: Doseresponse characteristics for effects of insulin on production and utilization of glucose in man. Am J Physiol 240:E630–E639, 1981
  21. 21. Langouche L, Vanhorebeek I, Vlasselaers D, Vander Perre S, Wouters PJ, Skogstrand K, Hansen TK, van den Berghe G: Intensive insulin therapy protects the endothelium of critically ill patients. J Clin Invest 115:2277–2286, 2005
  22. 22. Bagdade JD, Root RK, Bulger RJ: Impaired leukocyte function in patients with poorly controlled diabetes. Diabetes 23:9–15, 1974
  23. 23. Edwards FH, Grover FL, Shroyer AL, Schwartz M, Bero J: The Society of Thoracic Surgeons National Cardiac Surgery Database: current risk assessment. Ann Thorac Surg 63:903–908, 1997
  24. 24. Garg R, Chaudhuri A, Munschauer F, Dandona P: Hyperglycemia, insulin, and acute ischemic stroke: a mechanistic justification for a trial of insulin infusion therapy. Stroke 37:267–273, 2006
  25. 25. Stentz FB, Umpierrez GE, Cuervo R, Kitabchi AE: Proinflammatory cytokines, markers of cardiovascular risks, oxidative stress, and lipid peroxidation in patients with hyperglycemic crises. Diabetes 53:2079–2086, 2004
  26. 26. King AB, Armstrong DU: Basal bolus dosing: a clinical experience. Curr Diabetes Rev 1:215–220, 2005
  27. 27. Umpierrez G, Maynard G: Glycemic chaos (not glycemic control) still the rule for inpatient care: how do we stop the insanity? J Hosp Med 1:141–144, 2006
  28. 28. Hirsch IB: Sliding scale insulin: time to stop sliding. JAMA 301:213–214, 2009
  29. 29. Umpierrez GE, Palacio A, Smiley D: Sliding scale insulin use: myth or insanity? Am J Med 120:563– 567, 2007
  30. 30. Umpierrez GE, Smiley D, Zisman A, Prieto LM, Palacio A, Ceron M, Puig A, Mejia R: Randomized study of basal-bolus insulin therapy in the inpatient management of patients with type 2 diabetes (RABBIT 2 trial). Diabetes Care 30:2181–2186, 2007
  31. 31. Umpierrez GE, Hor T, Smiley D, Temponi A, Umpierrez D, Ceron M, Munoz C, Newton C, Peng L, Baldwin D: Comparison of inpatient insulin regimens with detemir plus aspart versus neutral protamine hagedorn plus regular in medical patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 94:564–569, 2009
  32. 32. Clement S, Braithwaite SS, Magee MF, Ahmann A, Smith EP, Schafer RG, Hirsch IB; American Diabetes Association Diabetes in Hospitals Writing Committee: Management of diabetes and hyperglycemia in hospitals. Diabetes Care 27:553–591, 2004
  33. 33. Maynard G, Lee J, Phillips G, Fink E, Renvall M: Improved inpatient use of basal insulin, reduced hypoglycemia, and improved glycemic control: effect of structured subcutaneous insulin orders and an insulin management algorithm. J Hosp Med 4:3–15, 2009
  34. 34. Pietras SM, Hanrahan P, Arnold LM, Sternthal E, McDonnell ME: State-of-the-art inpatient diabetes care: the evolution of an academic hospital. Endocr Pract 16:512–521, 2010
  35. 35. Rubin DJ, Rybin D, Doros G, McDonnell ME: Weight-based, insulin dose-related hypoglycemia in hospitalized patients with diabetes. Diabetes Care 34:1723–1728, 2011
  36. 36. Baldwin D, Zander J, Munoz C, Raghu P, DeLange-Hudec S, Lee H, Emanuele MA, Glossop V, Smallwood K, Molitch M: A randomized trial of two weight-based doses of insulin glargine and glulisine in hospitalized subjects with type 2 diabetes and renal insufficiency. Diabetes Care 35:1970–1974, 2012
  37. 37. Umpierrez GE, Smiley D, Hermayer K, Khan A, Olson DE, Newton C, Jacobs S, Rizzo M, Peng L, Reyes D, Pinzon I, Fereira ME, Hunt V, Gore A, Toyoshima MT, Fonseca VA: Randomized study comparing a basal-bolus with a basal plus correction insulin regimen for the hospital management of medical and surgical patients with type 2 diabetes: Basal Plus trial. Diabetes Care 36:2169–2174, 2013
  38. 38. Umpierrez GE, Isaacs SD, Bazargan N, You X, Thaler LM, Kitabchi AE: Hyperglycemia: an independent marker of in-hospital mortality in patients with undiagnosed diabetes. J Clin Endocrinol Metab 87:978–982, 2002
  39. 39. Cook CB, Kongable GL, Potter DJ, Abad VJ, Leija DE, Anderson M: Inpatient glucose control: a glycemic survey of 126 U.S. hospitals. J Hosp Med 4:E7–E14, 2009
  40. 40. Falciglia M, Freyberg RW, Almenoff PL, D’Alessio DA, Render ML: Hyperglycemia-related mortality in critically ill patients varies with admission diagnosis. Crit Care Med 37:3001–3009, 2009
  41. 41. Kitabchi AE, Freire AX, Umpierrez GE: Evidence for strict inpatient blood glucose control: time to revise glycemic goals in hospitalized patients. Metabolism 57:116–120, 2008
  42. 42. Haga KK, McClymont KL, Clarke S, Grounds RS, Ng KY, Glyde DW, Loveless RJ, Carter GH, Alston RP: The effect of tight glycaemic control, during and after cardiac surgery, on patient mortality and morbidity: a systematic review and meta-analysis. J Cardiothorac Surg 6:3, 2001
  43. 43. Dandona P, Mohanty P, Chaudhuri A, Garg R, Aljada A: Insulin infusion in acute illness. J Clin Invest 115:2069–2072, 2005
  44. 44. Aljada A, Ghanim H, Saadeh R, Dandona P: Insulin inhibits NFkappaB and MCP-1 expression in human aortic endothelial cells. J Clin Endocrinol Metab 86:450–453, 2001
  45. 45. Ng KW, Allen ML, Desai A, Macrae D, Pathan N: Cardioprotective effects of insulin: how intensive insulin therapy may benefit cardiac surgery patients. Circulation 125:721–728, 2012
  46. 46. Rashidee A, Hart J, Chen J, Kumar S: High-alert medications: error prevalence and severity. Patient Safety & Quality Healthcare July–August 2009
  47. 47. Gill GV, Woodward A, Casson IF, Weston PJ: Cardiac arrhythmia and nocturnal hypoglycaemia in type 1 diabetes: the ‘dead in bed’ syndrome revisited. Diabetologia 52:42–45, 2009
  48. 48. Desouza C, Salazar H, Cheong B, Murgo J, Fonseca V: Association of hypoglycemia and cardiac ischemia: a study based on continuous monitoring. Diabetes Care 26:1485–1489, 2003
  49. 49. Desouza CV, Bolli GB, Fonseca V: Hypoglycemia, diabetes, and cardiovascular events. Diabetes Care 33:1389–1394, 2010
  50. 50. Razavi Nematollahi L, Kitabchi AE, Stentz FB, Wan JY, Larijani BA, Tehrani MM, Gozashti MH, Omidfar K, Taheri E: Proinflammatory cytokines in response to insulin-induced hypoglycemic stress in healthy subjects. Metabolism 58:443–448, 2009
  51. 51. Turchin A, Matheny ME, Shubina M, Scanlon JV, Greenwood B, Pendergrass ML: Hypoglycemia and clinical outcomes in patients with diabetes hospitalized in the general ward. Diabetes Care 32:1153–1157, 2009
  52. 52. Curkendall SM, Natoli JL, Alexander CM, Nathanson BH, Haidar T, Dubois RW: Economic and clinical impact of inpatient diabetic hypoglycemia. Endocr Pract 15:302–312, 2009
  53. 53. Boucai L, Southern WN, Zonszein J: Hypoglycemia-associated mortality is not drugassociated but linked to comorbidities. Am J Med 124:1028–1035, 2011
  54. 54. Kosiborod M, Inzucchi SE, Krumholz HM, Masoudi FA, Goyal A, Xiao L, Jones PG, Fiske S, Spertus JA: Glucose normalization and outcomes in patients with acute myocardial infarction. Arch Intern Med 169:438–446, 2009
  55. 55. Garg R, Hurwitz S, Turchin A, Trivedi A: Hypoglycemia, with or without insulin therapy, is associated with increased mortality among hospitalized patients. Diabetes Care 36:1107–1110, 2013
  56. 56. Diamant M: Choosing a blood-glucose-lowering agent after metformin. Lancet 379:2220–2221, 2012
  57. 57. Lipska KJ, Bailey CJ, Inzucchi SE: Use of metformin in the setting of mild-to-moderate renal insufficiency. Diabetes Care 34:1431–1437, 2011
  58. 58. Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA, Salpeter Posthumous EE: Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 1:CD002967, 2010
  59. 59. Kosmalski M, Drozdowska A, Sliwinska A, Drzewoski J: Inappropriate metformin prescribing in elderly type 2 diabetes mellitus (T2DM) patients. Adv Med Sci 57:65–70, 2012
  60. 60. Hundal RS, Krssak M, Dufour S, Laurent D, Lebon V, Chandramouli V, Inzucchi SE, Schumann WC, Petersen KF, Landau BR, Shulman GI: Mechanism by which metformin reduces glucose production in type 2 diabetes. Diabetes 49:2063– 2069, 2000
  61. 61. Aronne LJ: Therapeutic options for modifying cardiometabolic risk factors. Am J Med 120 (3 Suppl. 1):S26–S34, 2007
  62. 62. Kirpichnikov D, McFarlane SI, Sowers JR: Metformin: an update. Ann Intern Med 137:25–33, 2002
  63. 63. Rojas LB, Gomes MB: Metformin: an old but still the best treatment for type 2 diabetes. Diabetol Metab Syndr 5:6, 2013
  64. 64. Brown JB, Pedula K, Barzilay J, Herson MK, Latare P: Lactic acidosis rates in type 2 diabetes. Diabetes Care 21:1659–1663, 1998
  65. 65. Cryer DR, Nicholas SP, Henry DH, Mills DJ, Stadel BV: Comparative outcomes study of metformin intervention versus conventional approach the COSMIC approach study. Diabetes Care 28:539–543, 2005
  66. 66. Pasquel FJ, Klein R, Adigweme A, Hinedi Z, Coralli R, Pimentel JL, Umpierrez GE: Metformin-associated lactic acidosis. Am J Med Sci. 2013. Epub ahead of print (doi: 10.1097/ MAJ.0b013e3182a562b7)
  67. 67. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, Peters AL, Tsapas A, Wender R, Matthews DR, American Diabetes Association (ADA), European Association for the Study of Diabetes (EASD): Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 35:1364–1379, 2012
  68. 68. Sturgess NC, Ashford ML, Cook DL, Hales CN: The sulphonylurea receptor may be an ATPsensitive potassium channel. Lancet 2:474–475, 1985
  69. 69. Boyd AE 3rd: Sulfonylurea receptors, ion channels, and fruit flies. Diabetes 37:847–850, 1988
  70. 70. Groop LC: Sulfonylureas in NIDDM. Diabetes Care 15:737–754, 1992
  71. 71. Bolen S, Feldman L, Vassy J, Wilson L, Yeh HC, Marinopoulos S, Wiley C, Selvin E, Wilson R, Bass EB, Brancati FL: Systematic review: comparative effectiveness and safety of oral medications for type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med 147:386–399, 2007
  72. 72. U.K. Prospective Study Group: Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 352:837–853, 1998
  73. 73. Meinert CL, Knatterud GL, Prout TE, Klimt CR: A study of the effects of hypoglycemic agents on vascular complications in patients with adultonset diabetes. II. Mortality results. Diabetes 19 (Suppl.):789–830, 1970
  74. 74. Brady PA, Terzic A: The sulfonylurea controversy: more questions from the heart. J Am Coll Cardiol 31:950–956, 1998
  75. 75. Ashcroft FM, Rorsman P: K(ATP) channels and islet hormone secretion: new insights and controversies. Nat Rev Endocrinol 9:660–669, 2013
  76. 76. Deusenberry CM, Coley KC, Korytkowski MT, Donihi AC: Hypoglycemia in hospitalized patients treated with sulfonylureas. Pharmacotherapy 32:613–617, 2012
  77. 77. Mohr JF, McKinnon PS, Peymann PJ, Kenton I, Septimus E, Okhuysen PC: A retrospective, comparative evaluation of dysglycemias in hospitalized patients receiving gatifloxacin, levofloxacin, ciprofloxacin, or ceftriaxone. Pharmacotherapy 25:1303–1309, 2005
  78. 78. Tirkkonen T, Heikkila P, Huupponen R, Laine K: Potential CYP2C9-mediated drug-drug interactions in hospitalized type 2 diabetes mellitus patients treated with the sulphonylureas glibenclamide, glimepiride or glipizide. J Intern Med 268:359–366, 2010
  79. 79. Melander A: Kinetics-effect relations of insulinreleasing drugs in patients with type 2 diabetes: brief overview. Diabetes 53 (Suppl. 3):S151–S155, 2004
  80. 80. Dornhorst A: Insulinotropic meglitinide analogues. Lancet 358:1709–1716, 2001
  81. 81. Varghese P, Gleason V, Sorokin R, Senholzi C, Jabbour S, Gottlieb JE: Hypoglycemia in hospitalized patients treated with antihyperglycemic agents. J Hosp Med 2:234–240, 2007
  82. 82. Ahmadian M, Suh JM, Hah N, Liddle C, Atkins AR, Downes M, Evans RM: PPARgamma signaling and metabolism: the good, the bad and the future. Nat Med 19:557–566, 2013
  83. 83. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Ferrannini E, Holman RR, Sherwin R, Zinman B; American Diabetes Association, European Association for Study of Diabetes: Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 32:193–203, 2009
  84. 84. Mudaliar S, Chang AR, Henry RR: Thiazolidinediones, peripheral edema, and type 2 diabetes: incidence, pathophysiology, and clinical implications. Endocr Pract 9:406–416, 2003
  85. 85. Ferrannini E, Solini A: SGLT2 inhibition in diabetes mellitus: rationale and clinical prospects. Nat Rev Endocrinol 8:495–502, 2012
  86. 86. U.S. Food and Drug Administration: FDA approves Invokana to treat type 2 diabetes. Available from http://www.fda.gov/newsevents/ newsroom/pressannouncements/ucm345848.htm. Accessed 10 February 2014
  87. 87. U.S. Food and Drug Administration: FDA approves Farxiga to treat type 2 diabetes. Available from http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/ PressAnnouncements/ucm380829.htm. Accessed 10 February 2014
  88. 88. Vasilakou D, Karagiannis T, Athanasiadou E, Mainou M, Liakos A, Bekiari E, Sarigianni M, Matthews DR, Tsapas A: Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors for type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 159:262–274, 2013
  89. 89. Komoroski B, Vachharajani N, Boulton D, Kornhauser D, Geraldes M, Li L, Pfister M: Dapagliflozin, a novel SGLT2 inhibitor, induces dose-dependent glucosuria in healthy subjects. Clin Pharmacol Ther 85:520–526, 2009
  90. 90. Derosa G, Maffioli P: Efficacy and safety profile evaluation of acarbose alone and in association with other antidiabetic drugs: a systematic review. Clin Ther 34:1221–1236, 2012
  91. 91. Butler PC, Elashoff M, Elashoff R, Gale EA: A critical analysis of the clinical use of incretin-based therapies: are the GLP-1 therapies safe? Diabetes Care 36:2118–2125, 2013
  92. 92. Nauck MA: A critical analysis of the clinical use of incretin-based therapies: the benefits by far outweigh the potential risks. Diabetes Care 36:2126–2132, 2013
  93. 93. Deane AM, Chapman MJ, Fraser RJ, Burgstad CM, Besanko LK, Horowitz M: The effect of exogenous glucagon-like peptide-1 on the glycaemic response to small intestinal nutrient in the critically ill: a randomised double-blind placebo-controlled cross over study. Crit Care 13:R67, 2009
  94. 94. Meier JJ, Weyhe D, Michaely M, Senkal M, Zumtobel V, Nauck MA, Holst JJ, Schmidt WE, Gallwitz B: Intravenous glucagon-like peptide 1 normalizes blood glucose after major surgery in patients with type 2 diabetes. Crit Care Med 32:848–851, 2004
  95. 95. Mussig K, Oncu A, Lindauer P, Heininger A, Aebert H, Unertl K, Ziemer G, Haring HU, Holst JJ, Gallwitz B: Effects of intravenous glucagon-like peptide-1 on glucose control and hemodynamics after coronary artery bypass surgery in patients with type 2 diabetes. Am J Cardiol 102:646–647, 2008
  96. 96. Sourij H, Schmolzer I, Kettler-Schmut E, Eder M, Pressl H, Decampo A, Wascher TC: Efficacy of a continuous GLP-1 infusion compared with a structured insulin infusion protocol to reach normoglycemia in nonfasted type 2 diabetic patients: a clinical pilot trial. Diabetes Care 32:1669–1671, 2009
  97. 97. Ritzel RA, Kleine N, Holst JJ, Willms B, Schmiegel W, Nauck MA: Preserved GLP-1 effects in a diabetic patient with Cushing’s disease. Exp Clin Endocrinol Diabetes 115:146–150, 2007
  98. 98. Kohl BA, Hammond MS, Cucchiara AJ, Ochroch EA: Intravenous GLP-1 (7-36) amide for prevention of hyperglycemia during cardiac surgery: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Cardiothorac Vasc Anesth 2013. Epub ahead of print (doi: 10.1053/j.jvca.2013.06.021)
  99. 99. Abuannadi M, Kosiborod M, Riggs L, House JA, Hamburg MS, Kennedy KF, Marso SP: Management of hyperglycemia with the administration of intravenous exenatide to patients in the cardiac intensive care unit. Endocr Pract 19:81–90, 2013
  100. 100. Sokos GG, Nikolaidis LA, Mankad S, Elahi D, Shannon RP: Glucagon-like peptide-1 infusion improves left ventricular ejection fraction and functional status in patients with chronic heart failure. J Card Fail 12:694–699, 2006
  101. 101. Umpierrez GE, Gianchandani R, Smiley D, Jacobs S, Wesorick DH, Newton C, Farrokhi F, Peng L, Reyes D, Lathkar-Pradhan S, Pasquel F: Safety and efficacy of sitagliptin therapy for the inpatient management of general medicine and surgery patients with type 2 diabetes: a pilot, randomized, controlled study. Diabetes Care 36:3430–3435, 2013
  102. 102. Krinsley JS: Glycemic variability: a strong independent predictor of mortality in critically ill patients. Crit Care Med 36:3008–3013, 2008
  103. 103. Su G, Mi SH, Tao H, Li Z, Yang HX, Zheng H, Zhou Y, Tian L: Impact of admission glycemic variability, glucose, and glycosylated hemoglobin on major adverse cardiac events after acute myocardial infarction. Diabetes Care 36:1026–1032, 2013
  104. 104. Farrokhi F, Chandra P, Smiley D, Pasquel FJ, Peng L, Newton CA, Umpierrez GE: Glucose variability is an independent predictor of mortality in hospitalized patients treated with total parenteral nutrition. Endocr Pract 20:41–45, 2014
  105. 105. Mendez CE, Mok KT, Ata A, Tanenberg RJ, Calles-Escandon J, Umpierrez GE: Increased glycemic variability is independently associated with length of stay and mortality in noncritically ill hospitalized patients. Diabetes Care 36:4091–4097, 2013
  106. 106. Galiatsatos P, Gibson BR, Rabiee A, Carlson O, Egan JM, Shannon RP, Andersen DK, Elahi D: The glucoregulatory benefits of glucagon-like peptide-1 (7-36) amide infusion during intensive insulin therapy in critically ill surgical patients: a pilot study. Crit Care Med 42:638–645, 2014
  107. 107. Merck: Januvia (sitagliptin) tablets prescribing information. Available from http://www.merck. com/product/usa/pi_circulars/j/januvia/januvia_ pi.pdf. Accessed 13 February 2014
  108. 108. Novartis Pharmaceuticals: GALVUS (vildagliptin). Available from http://www.novartis.com. au/PI_PDF/gal.pdf. Accessed 13 February 2014
  109. 109. Amylin Pharmaceuticals: Byetta (exenatide) prescribing information. Available from http:// packageinserts.bms.com/pi/pi_byetta.pdf. Accessed 13 February 2014
  110. 110. Novo Nordisk: Victoza (liraglutide) rDNA injection prescribing information. Available from http://www.novo-pi.com/victoza.pdf. Accessed 13 February 2014
  111. 111. Bristol-Myers Squibb: Onglyza (saxagliptin) prescribing information. Available from http://packageinserts. bms.com/pi/pi_onglyza.pdf. Accessed 13 February 2014
  112. 112. Halbirk M, Norrelund H, Moller N, Holst JJ, Schmitz O, Nielsen R, Nielsen-Kudsk JE, Nielsen SS, Nielsen TT, Eiskjaer H, Botker HE, Wiggers H: Cardiovascular and metabolic effects of 48-h glucagon-like peptide-1 infusion in compensated chronic patients with heart failure. Am J Physiol Heart Circ Physiol 298: H1096–H1102, 2010
  113. 113. Monami M, Cremasco F, Lamanna C, Colombi C, Desideri CM, Iacomelli I, Marchionni N, Mannucci E: Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and cardiovascular events: a meta-analysis of randomized clinical trials. Exp Diabetes Res 2011:215764 (doi: 10.1155/2011/215764)
  114. 114. Monami M, Dicembrini I, Martelli D, Mannucci E: Safety of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors: a meta-analysis of randomized clinical trials. Curr Med Res Opin 27 (Suppl. 3):57–64, 2011
  115. 115. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B, Ohman P, Frederich R, Wiviott SD, Hoffman EB, Cavender MA, Udell JA, Desai NR, Mosenzon O, McGuire DK, Ray KK, Leiter LA, Raz I, SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators: Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 369:1317–1326, 2013
  116. 116. White WB, Pratley R, Fleck P, Munsaka M, Hisada M, Wilson C, Menon V: Cardiovascular safety of the dipetidyl peptidase-4 inhibitor alogliptin in type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab 15:668–673, 2013
  117. 117. Schnipper JL, Magee M, Larsen K, Inzucchi SE, Maynard G; Society of Hospital Medicine Glycemic Control Task Force: Society of hospital medicine glycemic control task force summary: practical recommendations for assessing the impact of glycemic control efforts. J Hosp Med 3 (Suppl. 5):66–75, 2008
  118. 118. American Diabetes Association: Standards of medical care in diabetes—2013. Diabetes Care 36 (Suppl. 1):S11–S66, 2013

Następny artykuł:

Farmakoterapia hiperglikemii u pacjentów szpitalnych niebędących w krytycznie ciężkim stanie klinicznym

Carlos E. Mendez
Guillermo E. Umpierrez
Facebook Podziel się LinkedIn Dodaj do Linkedin Wyślij mailem Wyślij mailem
Ulubione Dodaj do ulubionych
diabetologia , cukrzyca , farmakoterapia , insulinoterapia , Choroby wewnętrzne