Dostęp Otwarty

Zasady farmakoterapii

Statyny – kiedy spodziewane korzyści nie uzasadniają ich podawania?

Dr hab. med. Marlena Broncel

Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

Adres do korespondencji: Dr hab. med. Marlena Broncel, Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej, Uniwersytet Medyczny w Łodzi, ul. Kniaziewicza 1/5, 91-347 Łódź, marlena.broncel@umed.lodz.pl

Small broncel marlena dr n opt

Dr hab. med. Marlena Broncel

Rola statyn w redukcji ryzyka wystąpienia udaru i incydentów wieńcowych u pacjentów z cukrzycą typu 1 i 2 nie budzi żadnych wątpliwości. Do niedawna uważano, że jest to terapia zupełnie bezpieczna. Pewien niepokój wprowadziły wyniki badania JUPITER i opublikowane metaanalizy, wskazujące na istnienie zwiększonego ryzyka rozwoju cukrzycy u pacjentów leczonych statynami, w szczególności wysokimi dawkami, w wieku podeszłym i u kobiet w okresie pomenopauzalnym.

O ile stosowanie statyn u pacjentów po przebytym incydencie sercowo-naczyniowym jest bezwzględnie konieczne, to wdrożenie terapii w prewencji pierwotnej wywołuje wiele spekulacji. Wydaje się, że nie dotyczą one pacjentów chorych na cukrzycę, ponieważ korzyści związane z ich przyjmowaniem wielokrotnie przekraczają jakiekolwiek ryzyko pogorszenia kontroli metabolicznej choroby podstawowej.

Skuteczność kliniczna statyn w cukrzycy

Trudno dziś wyobrazić sobie współczesną kardiologię czy diabetologię bez statyn. Leki te często określa się mianem panaceum, albowiem z ich stosowaniem wiąże się istotna redukcja zdarzeń sercowo-naczyniowych, śmiertelności sercowej i ogólnej w prewencji pierwotnej i wtórnej, a największe korzyści kliniczne odnoszą chorzy na cukrzycę.[1-8]

W badaniu 4S wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 (n = 202) odnotowano pod wpływem podawania simwastastyny w dawce 20-40 mg/d. nie tylko zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL (LDL-C) o 36 proc., triglicerydów (TG) o 11 proc. i wzrost cholesterolu HDL (HDL-C) o 7 proc., ale również względną redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego (S-N) aż o 55 proc.[1] Dwa lata później opublikowano kolejną analizę z badania 4S, w której grupę chorych na cukrzycę poszerzono o pacjentów z upośledzoną tolerancją glukozy (n = 483). Wykazano wówczas, że względna redukcja ryzyka S-N pod wpływem simwastatyny wyniosła 42 proc., a wartość wskaźnika NNT (number needed to treat) równa była siedem, czyli na siedmiu leczonych simwastatyną jednego uchroniono przed wystąpieniem zawału mięśnia sercowego.[2] Od tego momentu pojawiło się kilka randomizowanych badań, w których udowodniono korzyści wynikające ze stosowania statyn w cukrzycy:

  • ASCOT-LLA – Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm (prewencja pierwotna – pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą i dwoma innymi czynnikami ryzyka),[3]
  • TNT – Treating to New Targets (prewencja wtórna – stabilna choroba wieńcowa i cukrzyca),[4]
  • HPS – Heart Protection Study (prewencja pierwotna i wtórna – cukrzyca bez ChSN i z ChSN oraz inne czynniki ryzyka),[5]
  • ALLHAT – Antihypertensive and Lipid – Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (prewencja pierwotna – nadciśnienie tętnicze i wtórna choroba wieńcowa, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca).[6]

W badaniach tych uzyskiwano redukcję LDL-C średnio o 30-40 proc., a względnego ryzyka S-N o 20-50 proc.

Badaniem, które potwierdziło w sposób jednoznaczny korzystne działanie statyn w grupie chorych na cukrzycę, było badanie CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study).[7] Należy podkreślić, że był to pierwszy program badawczy przeznaczony wyłącznie dla chorych na cukrzycę. Stosowanie atorwastatyny w dawce 10 mg/d. spowodowało znamienną redukcję zdarzeń S-N o 37 proc., udarów mózgu o 50 proc. oraz nieistotne zmniejszenie umieralności ogólnej o 27 proc. Skuteczność atorwastatyny w redukcji zdarzeń S-N była tak duża, że badanie zostało przerwane dwa lata przed planowym zakończeniem projektu.

W 2008 roku na łamach czasopisma „Lancet” została opublikowana metaanaliza (łącznie 14 badań) oceniająca skuteczność co najmniej dwuletniego leczenia statynami u 18 686 chorych na cukrzycę (typ1 – 1 466, typ 2 – 17 220).[8] Zmniejszenie stężenia LDL-C o 38 mg/dl (1 mmol/l) związane było z 21-proc. redukcją ryzyka wystąpienia poważnego incydentu S-N w ramach prewencji pierwotnej i wtórnej. Metaanaliza[8] oraz wyniki badania STENO-2[9] stały się fundamentem późniejszych zaleceń klinicznych w Europie, Wielkiej Brytanii i USA dla chorych na cukrzycę w ramach stosowania terapii hipolipemizującej. W badaniu STENO-2 wykazano, że wielokierunkowe jednoczasowe leczenie cukrzycy obejmujące kontrolę glikemii, ciśnienia tętniczego oraz stężenia cholesterolu może znacząco, o około 50 proc., zmniejszyć ryzyko powikłań pod postacią makro- i mikroangiopatii. Szczegółowa analiza STENO-2 wskazała, że korzystna redukcja ryzyka S-N została osiągnięta dzięki obniżeniu skurczowego ciśnienia tętniczego i cholesterolu.

W wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (European Society of Cardiology ESC) i Europejskiego Towarzystwa Miażdżycowego (European Atherosclerosis Society – EAS) pacjenci z cukrzycą typu 1 i 2 w zależności od współwystępowania powikłań lub czynników ryzyka miażdżycy należą do grupy bardzo wysokiego lub wysokiego ryzyka, a najważniejszym celem leczenia hipolipemizującego jest osiągnięcie docelowego stężenia LDL-C < 70 mg/dl lub < 100 mg/dl.[10] Amerykańskie wytyczne AHA/ACC w prewencji pierwotnej u pacjentów z cukrzycą w wieku 40-75 lat rekomendują umiarkowane leczenie statyną, natomiast gdy ryzyko S-N wynosi ≥ 7,5 proc. (według kalkulatora Pooled COHORT EQUATIONS) – leczenie wysokimi dawkami. Włączenie zaś statyny u pacjentów z cukrzycą bez powikłań makroangiopatycznych w wieku poniżej 40 lub powyżej 75 lat pozostawiają do indywidualnej decyzji lekarza i pacjenta.[11]

Właściwości diabetogenne statyn

W 2012 roku amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków wydała komunikat o ryzyku występowania cukrzycy u pacjentów przyjmujących statyny, szczególnie w wysokich dawkach.[12] Wywołało to falę różnego rodzaju spekulacji na temat, czy taka informacja powinna zasadniczo wpłynąć na codzienną praktykę lekarską, szczególnie u pacjentów wysokiego i bardzo wysokiego ryzyka, u których wskazane jest stosowanie dużych dawek leków. Pojawiło się również pytanie, w jakich grupach chorych należy zachować większą ostrożność i nie podejmować zbyt pochopnie decyzji o leczeniu hipolipemizującym.

Pierwszym badaniem, w którym zwrócono uwagę na związek pomiędzy stosowaniem statyn a ryzykiem rozwoju cukrzycy, było WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study).[13] Leczenie prawastatyną w dawce 40 mg/d. wiązało się z 30-proc. redukcją ryzyka występowania cukrzycy. Należy jednak podkreślić, że autorzy przyjęli nieco odmienne zasady rozpoznawania cukrzycy niż te obowiązujące obecnie. Oprócz standardowego kryterium, jakim było stężenie glukozy na czczo ≥ 126 mg/dl, dodano jeszcze dwa warunki: wzrost stężenia glukozy na czczo o 36 mg/dl, bądź stosowanie leków hipoglikemizujących. Żaden inny, przeprowadzony w późniejszym okresie, program badawczy nie potwierdził wyników tej obserwacji. Nie stwierdzono żadnego wpływu statyn,[3,7,14] bądź nieznaczny wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy.[15] W badaniu PROVE-IT TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy – Thrombolysis in Myocardial Infarction 22) wykazano istotnie większy wzrost poziomu HbA1c w grupie chorych leczonych lipofilną statyną – atorwastatyną 80 mg/d. (0,37 proc.) w porównaniu ze statyną hydrofilną – prawastatyną 40 mg/d. (0,18 proc.) (RR 1,84 [95 proc. CI 1,52–2,22], p < 0,001).[16] Podobną zależność zaobserwowano w dwóch japońskich badaniach u pacjentów bez cukrzycy.[17,18] To stało się podstawą do wysnucia hipotezy, że ryzyko rozwoju cukrzycy może zależeć od rodzaju i dawki statyny.

Najwięcej jednak niepokoju wywołało badanie JUPITER (Justifaction for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin). U pacjentów umiarkowanego ryzyka sercowo-naczyniowego, przyjmujących rosuwastatynę (20 mg/d.), średnio po 1,9 roku leczenia istotnie częściej, bo aż o 26 proc., ujawniła się cukrzyca w porównaniu z pacjentami nieleczonymi statyną (RR 1,25 [95 proc. CI 1,05-1,49], p = 0,01).[15] Nie można jednak wyników tych interpretować wyłącznie negatywnie, czego dowodzi kolejna analiza badania Jupiter z 2012 roku.[19] U osób z jednym lub więcej czynnikami ryzyka cukrzycy leczenie rosuwastatyną zmniejszyło ryzyko złożonego głównego punktu końcowego o 39 proc., choroby zakrzepowej o 36 proc. oraz nieistotnie, o 17 proc., całkowitą śmiertelność, przy jednoczesnym zwiększeniu ryzyka cukrzycy o 28 proc. Z kolei u chorych bez żadnego czynnika ryzyka leczenie wiązało się z 52-proc. redukcją ryzyka wystąpienia złożonego punktu końcowego, 53-proc. zmniejszeniem ryzyka choroby zakrzepowej, nieistotnym 22-proc. zmniejszeniem całkowitej śmiertelności; w tej grupie chorych nie odnotowano nowych przypadków wystąpienia cukrzycy.

Wyniki te wskazują, że korzyści stosowania statyn przewyższają ryzyko rozwoju zaburzeń węglowodanowych.

Najbardziej istotna metaanaliza

Omawiając diabetogenne właściwości inhibitorów reduktazy hydroksymetylo-glutarylo-koenzymu A, nie sposób pominąć kilku bardzo istotnych metaanaliz.

Jedną z pierwszych była praca zespołu Rajpathaka i wsp., obejmująca wszystkie randomizowane badania ze statynami, z użyciem placebo, w których podczas obserwacji rejestrowano nowo wykryte przypadki cukrzycy.[20] Analizie poddano sześć badań, w tym trzy dotyczące prewencji pierwotnej (WOSCOPS – prawastatyna 40 mg/d., ASCOT – atorwastatyna 10 mg/d., JUPITER – rosuwastatyna – 20 mg/d.) oraz prewencji wtórnej (LIPID, Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease – prawastatyna 40 mg/d., CORONA Controlled Rosuvastatin Multinational Study with Heart Failure – rosuwastatyna 10 mg/d., HPS – Heart Protection Study simwastatyna 40 mg/d.).

Łącznie wszystkich pacjentów włączonych do badań było 57 593, z czego 28 842 leczono statynami, a pozostali otrzymywali placebo – 28 753. Średni okres obserwacji wyniósł 3,9 roku. Odnotowano 2082 nowe przypadki cukrzycy.

Analizując pięć badań, po wykluczeniu WOSCOPS wykazano istotny 13-proc. wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy (RR 1,13 [95 proc. CI 1,03-1,24], p = 0,007), niezależnie od rodzaju i dawki statyny. Po uwzględnieniu wyników badania WOSCOPS takiego ryzyka nie obserwowano (RR 1,06 [95 proc. CI 0,93-1,13], p = 0,38).