Postępowanie terapeutyczne w przypadkach niepowodzeń wczesnej ciąży

lub kilkutygodniowym okresem dolegliwości bólowych, krwawienia i nadziei. Tym, co pacjentki najbardziej doceniają w momencie ustalenia ostatecznego rozpoznania, jest możliwość wyboru opcji postępowania, która najbardziej odpowiada ich potrzebom (tab. 1). ¹ Dla niektórych kobiet taką bezpieczną i pożądaną opcją jest postępowanie farmakologiczne.

Do zapamiętania
• W badaniach randomizowanych nie określono optymalnej dawki ani drogi podania mizoprostolu.
• W przypadku postępowania farmakologicznego krwawienie jest obfitsze i trwa dłużej niż w przypadku postępowania zabiegowego, jednak rzadko wymaga interwencji.

Epidemiologia poronień wczesnej ciąży

EPF jest szerokim pojęciem obejmującym poronienie niezupełne, poronienie zupełne, samoistne poronienie w toku, puste jajo płodowe oraz obumarcie zarodka (poronienie zatrzymane) występujące przed ukończeniem 14 tygodnia ciąży. ²

Około 15-20% ciąż rozpoznanych klinicznie kończy się poronieniem. ^{2, 3} Wiele poronień następuje jeszcze przed stwierdzeniem ciąży (są to sytuacje, które kobiety często traktują jako spóźnione miesiączki). Szacuje się, że nawet do 60% wszystkich poczęć kończy się niepowodzeniem. ⁴ Za ponad połowę przypadków wszystkich samoistnych EPF odpowiadają zaburzenia chromosomowe, przede wszystkim translokacje i aneuploidie. ⁵ Przyczyną wielu poronień mogą być inne zaburzenia genetyczne, których na obecnym etapie nie można rozpoznać w prostym badaniu kariotypu.

Rozpoznanie

Niepowodzenie wczesnej ciąży można podejrzewać na podstawie objawów (krwawienie z dróg rodnych, bóle podbrzusza, rozwarcie kanału szyjki macicy), natomiast ostateczne rozpoznanie ustalane jest na podstawie wyniku przezpochwowego badania ultrasonograficznego i/lub obecnych objawów oraz kolejnych pomiarów stężenia podjednostki β ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (β human chorionc gonadotropin, βhCG). Niektóre kobiety z EPF nie mają żadnych objawów.

Termin „poronienie samoistne” obejmuje poronienia: zupełne, niezupełne i w toku oraz ciążę bez obecności zarodka i obumarcie zarodka. W przypadku poronienia zupełnego pacjentka miała dodatni wynik testu ciążowego, następnie wystąpiło u niej krwawienie z dróg rodnych z wydaleniem tkanek jaja płodowego, a w chwili badania ma zamknięty kanał szyjki macicy. ⁶ W przypadku poronienia niezupełnego pacjentka miała dodatni wynik testu ciążowego, nastąpiło krwawienie z dróg rodnych, kanał szyjki może być otwarty lub zamknięty. Nie ustalono dotychczas konkretnej wartości pomiaru grubości endometrium pozwalającego odróżnić poronienie zupełne od niezupełnego. ^{2, 6, 7}

Dodatni wynik testu ciążowego, krwawienie z dróg rodnych bez wydalenia tkanek jaja płodowego oraz szeroki kanał szyjki macicy charakteryzują poronienie w toku. ⁸ Ciążę bez zarodka, uprzednio określaną mianem „pustego jaja płodowego”, ⁶ charakteryzuje brak pęcherzyka żółtkowego w pęcherzyku ciążowym o uśrednionym wymiarze 13 mm, brak echa zarodka w pęcherzyku ciążowym o średnicy 20 mm lub obecność pustej jamy owodni. Obumarcie zarodka lub płodu, określane w przeszłości jako poronienie zatrzymane, opisuje sytuację, w której uwidoczniony wcześniej żywy zarodek przestaje się rozwijać, stwierdza się brak wcześniej uwidocznionej czynności serca lub nie obserwuje się czynności serca u zarodka o wymiarze ciemieniowo-siedzeniowym ≥5 mm. ^{6, 9}

Opcje postępowania

W przypadku EPF możliwe są trzy sposoby postępowania: wyczekujące, farmakologiczne oraz zabiegowe (tab. 1). ¹ Postępowanie wyczekujące polega na niepodejmowaniu interwencji i obserwacji naturalnego przebiegu poronienia. Postępowanie farmakologiczne obejmuje zastosowanie leków wywołujących obkurczenie macicy i wydalenie tkanek. Postępowanie chirurgiczne polega na mechanicznym usunięciu zawartości jamy macicy.

Skuteczne postępowanie w EPF oznacza całkowite wydalenie tkanek jaja płodowego z macicy. Sukces każdej z wymienionych metod postępowania zależy od kilku czynników, w tym rodzaju poronienia (np. z objawami, takimi jak krwawienie i bóle podbrzusza lub bez nich) oraz wieku ciąży.

Postępowanie farmakologiczne

W EPF postępowanie farmakologiczne jest bezpieczną i skuteczną alternatywą dla wyczekiwania czy zabiegu. ¹ Pozwala pacjentkom uniknąć zabiegu i znieczulenia. Pacjentki mogą także mieć wrażenie, że postępowanie farmakologiczne jest bardziej „naturalne”, może przebiegać w warunkach większej prywatności i podlega większej kontroli z ich strony. Wiele leków przebadano pod kątem ich zastosowania w EPF.

Mifepryston jest antyprogestagenem wywołującym poronienie przez zaburzanie ukrwienia na poziomie naczyń włosowatych oraz wpływ na syntezę prostaglandyn. Badania obejmujące połączenie mifeprystonu z mizoprostolem przyniosły sprzeczne rezultaty. ^{10, 11}

Mizoprostol, analog prostaglandyny E1, powoduje zmiękczenie szyjki macicy oraz skurcze mięśnia macicy – zmiany prowadzące do wydalenia tkanek jaja płodowego. Może być podany dopochwowo, doustnie, podpoliczkowo lub podjęzykowo. Działania niepożądane w dużym stopniu zależą od drogi podania leku. ^{9, 12}

Mizoprostol: drogi podania, dawkowanie i bezpieczeństwo

Istnieje wiele protokołów stosowania mizoprostolu, co znajduje potwierdzenie w dostępnym piśmiennictwie. ^{2, 13, 14} Nie zdołano ustalić optymalnej dawki i drogi podania mizoprostolu na podstawie przeprowadzonych badań randomizowanych. Ogólnie mizoprostol jest lekiem bezpiecznym i dobrze tolerowanym. ⁹

Droga podania

U pacjentek, u których mizoprostol zastosowano dopochwowo, obserwuje się mniejszą liczbę działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego w porównaniu z zastosowaniem doustnym oraz dłuższy czas działania. ⁹ Mizoprostol podany doustnie jest mniej skuteczny w opróżnieniu jamy macicy niż podany dopochwowo. Zastosowany podjęzykowo jest równie skuteczny w indukcji poronienia zupełnego jak podany dopochwowo, jednak wiąże się z częstszym występowaniem biegunki. Zwilżenie tabletki przed umieszczeniem jej w pochwie nie przynosi żadnych korzyści w porównaniu z zastosowaniem „suchej” tabletki.

Dawkowanie

W porównaniu z mniejszymi dawkami 800 µg mizoprostolu zaaplikowanego dopochwowo jest skuteczniejsze w uzyskaniu opróżnienia jamy macicy, chociaż wywołuje równie często nudności. ⁹ Opierając się na międzynarodowych badaniach przeprowadzonych w ośrodkach o ograniczonej dostępności do leków, Światowa Organizacja Zdrowia zaleca zastosowanie pojedynczej doustnej dawki 600 µg mizoprostolu w przypadku poronienia niezupełnego oraz 800 µg dopochwowo w przypadkach ciąży bez zarodka lub z obumarłym zarodkiem. ^{15, 16}

Alternatywnym postępowaniem jest podanie pojedynczej dawki 600 µg mizoprostolu podjęzykowo. ¹⁶ Udowodniono jednak, że skuteczność postępowania farmakologicznego w przypadku EPF zwiększa się przy powtarzaniu dawek. ¹⁷ Najlepiej przebadany w farmakologicznym postępowaniu w EPF jest protokół dopochwowego podania mizoprostolu w dawce 800 µg.

Skuteczność postępowania farmakologicznego

Miarą skuteczności postępowania farmakologicznego powinno być wydalenie z jamy macicy tkanek jaja płodowego, a nie grubość endometrium mierzona w przezpochwowym badaniu ultrasonograficznym. Możliwe, że badania, w których niepowodzenie postępowania farmakologicznego definiowane jest jako grubość endometrium >15 mm, mogą zaniżać rzeczywistą skuteczność postępowania wyczekującego i farmakologicznego. ²

U pacjentek, u których występują dolegliwości bólowe w podbrzuszu czy krwawienie – objawy wskazujące na kliniczne rozpoznanie poronienia niezupełnego lub w toku – skuteczność postępowania farmakologicznego jest większa. ^{17, 18} Skuteczność postępowania farmakologicznego wzrasta w przypadku powtarzania dawek. ¹⁷ Najczęściej ocenianym protokołem powtarzanego dawkowania mizoprostolu jest schemat obejmujący podanie dawki 800 µg dopochwowo i jej powtórzenie po 3 dniach w przypadku stwierdzenia w przezpochwowym badaniu ultrasonograficznym przetrwałego pęcherzyka ciążowego. ^{17, 19}

Postępowanie farmakologiczne vs zabiegowe

Według przeglądu bazy Cochrane (9 kontrolowanych badań randomizowanych, n=1766) poświęconego poronieniom niezupełnym do 13 tygodnia ciąży, w przypadkach których stosowano mizoprostol doustnie lub dopochwowo, nie stwierdzono różnic w skuteczności definiowanej kompletnością poronienia. ¹⁸ Nie jest zaskoczeniem, że u pacjentek stosujących mizoprostol rzadziej wymagany jest zabieg, ale ryzyko wykonywania zabiegu w trybie nagłym jest większe.

W największym wieloośrodkowym kontrolowanym badaniu randomizowanym (n=652) porównano pacjentki z EPF (u 94% ciąża bez zarodka lub obumarcie zarodka, u 6% poronienie niezupełne lub w toku) leczone 800 µg mizoprostolu dopochwowo (n=491) z pacjentkami, u których wykonano zabieg (n=161). ¹⁹ W ramieniu leczonym mizoprostolem pacjentki otrzymały 800 µg mizoprostolu dopochwowo, następnie dawka została powtórzona po 3 dniach, jeśli nie doszło do poronienia zupełnego (w jamie macicy stwierdzano pozostałości jaja płodowego). Zabiegowa aspiracja tkanek z jamy macicy była wykonywana po 8 dniach, jeśli poronienie wciąż nie było kompletne.

W przypadku zastosowania jednej dawki mizoprostolu u 71% kobiet doszło do całkowitego opróżnienia jamy macicy. Skuteczność wzrosła po drugiej dawce 800 µg mizoprostolu podanego dopochwowo, jeżeli po 3 dniach w badaniu USG wciąż widoczny był pęcherzyk ciążowy. Całkowita skuteczność leczenia wyniosła 84% w przypadku stosowania mizoprostolu oraz 97% w przypadku leczenia zabiegowego. Na skuteczność postępowania farmakologicznego nie miał wpływu wiek ciąży, natomiast różniła się ona w przypadku różnych typów EPF: 93% dla poronienia w toku/niezupełnego, 88% dla obumarcia zarodka, 81% dla ciąży bez echa zarodka. Nie stwierdzono różnic między grupami w zakresie częstości krwotoków lub zapalenia błony śluzowej endometrium (<1%).

Postępowanie farmakologiczne z wykorzystaniem mizoprostolu jest akceptowaną alternatywą dla postępowania zabiegowego, dlatego przy podejmowaniu decyzji powinny być brane pod uwagę preferencje pacjentki.

Postępowanie farmakologiczne vs postępowanie wyczekujące

W 24 kontrolowanych badaniach randomizowanych (n=1888) porównujących postępowanie farmakologiczne z wyczekującym w przypadkach obumarcia zarodka lub ciąży bez zarodka postępowanie farmakologiczne okazało się istotnie skuteczniejsze niż wyczekujące. ^{9, 18} W większości badań oceniano mizoprostol stosowany dopochwowo. ⁹

W porównaniu z postępowaniem wyczekującym dopochwowe zastosowanie mizoprostolu skraca czas pełnego opróżnienia jamy macicy do mniej niż 24 godzin od zastosowania leczenia.

Informacja dla pacjentek

Pacjentki decydujące się na farmakologiczne postępowanie w przypadku EPF powinny uzyskać odpowiednie informacje dotyczące spodziewanych objawów. W przypadku leczenia farmakologicznego krwawienie z dróg rodnych jest obfitsze i trwa dłużej niż w przypadku postępowania zabiegowego, ale rzadko wymaga interwencji. ²⁰ Po zastosowaniu leków krwawienie utrzymuje się około 12 dni. Przez pierwsze 3-4 dni krwawienie może być obfite, następnie zmniejsza się i przyjmuje postać plamień mogących trwać nawet do kilku tygodni. ¹⁵

Należy poinstruować pacjentki, aby w przypadku bardzo obfitego krwawienia (zużycie dwóch dużych podpasek higienicznych na godzinę przez kolejne 2 godziny,) lub objawów zakażenia kontaktowały się ze swoim lekarzem. ¹⁵

U niektórych kobiet w ciągu pierwszych 24 h od zastosowania mizoprostolu występują gorączka i/lub dreszcze. ¹⁵ Te pacjentki powinny skontaktować się z lekarzem i jeżeli gorączka i/lub dreszcze utrzymują się dłużej niż dobę, wymagają diagnostyki w kierunku zakażenia. Mogą również wystąpić nudności i wymioty, które zwykle ustępują w ciągu 2-6 h od przyjęcia mizoprostolu.

Przeciwwskazania i powikłania

W tabeli 2 wymieniono przeciwwskazania do postępowania farmakologicznego. ^{13, 15, 19}

Tabela 2. Przeciwwskazania do postępowania farmakologicznego

Powikłania po farmakologicznym postępowaniu w EPF zdarzają się rzadko. Częstość zakażeń w obrębie dróg rodnych po zabiegowym, wyczekującym lub farmakologicznym postępowaniu w EPF jest mała (2-3%). Nie ma dowodów wskazujących na różnice w ryzyku zakażenia w zależności od wybranej metody postępowania. ²¹ W największym randomizowanym badaniu kontrolowanym (n=652) porównującym postępowanie farmakologiczne z zabiegowym nie stwierdzono różnic w występowaniu takich powikłań, jak: krwotok wymagający hospitalizacji z przetoczeniem produktów krwiopochodnych lub bez (1%); hospitalizacja z powodu zapalenia błony śluzowej jamy macicy (<1%); gorączka (3-4%); wizyta na ostrym dyżurze w ciągu 24 h od zastosowania leczenia (2-3%); niezaplanowane konsultacje w szpitalu (17-23%); zmniejszenie stężenia hemoglobiny ≥2 g/dl (4-9%) oraz ≥3 g/dl (1-5%). ¹⁹

Niepowodzenie leczenia

Niepowodzenie w przypadku postępowania wyczekującego lub farmakologicznego oznacza konieczność zabiegowego opróżnienia jamy macicy.

Obserwacja

Nie ma badań oceniających optymalny czas obserwacji po EPF. Zalecamy kontrolną wizytę obejmującą badanie podmiotowe i badanie dwuręczne 7-14 dni po zastosowaniu leku. ¹⁵ Na ogół nie ma potrzeby monitorowania stężenia βhCG w przypadku postępowania wyczekującego czy farmakologicznego.

W celu potwierdzenia całkowitego wydalenia tkanek jaja płodowego z jamy macicy po zastosowaniu postępowania farmakologicznego można wykonać przezpochwowe badanie ultrasonograficzne. ¹⁵ Nie należy mierzyć grubości endometrium, gdyż parametr ten nie jest czynnikiem predykcyjnym skuteczności postępowania farmakologicznego. ⁷ Grubość endometrium nie pozwala przewidzieć niekompletności poronienia ani konieczności zabiegowego opróżnienia jamy macicy.

Przyszła płodność

W długoterminowym badaniu poświęconym pacjentkom z EPF, u których zastosowano różne formy postępowania – wyczekujące, farmakologiczne, zabiegowe – stwierdzono, że metoda postępowania w EPF nie ma wpływu na przyszłą płodność. W badaniu tym nie stwierdzono istotnej różnicy we wskaźnikach żywych urodzeń po 5 latach od poronienia: wyniósł on 79% w grupie kobiet, u których zastosowano postępowanie wyczekujące, 79% u leczonych farmakologicznie oraz 82% po zabiegu. ²²

Efektywność kosztowa

Biorąc pod uwagę liczne zmienne związane z kosztami procedur, postępowanie zabiegowe polegające na aspiracji zawartości macicy ręcznym próżniociągiem w warunkach ambulatoryjnych jest efektywniejsze kosztowo niż postępowanie farmakologiczne.

Z kolei postępowanie farmakologiczne charakteryzuje się większą efektywnością kosztową niż zabieg wykonywany w warunkach bloku operacyjnego. W przypadku poronienia w toku lub niezupełnego największą efektywnością kosztową odznacza się postępowanie farmakologiczne. ²³

Akceptacja metody przez pacjentki

W dużym randomizowanym badaniu kontrolowanym porównującym postępowanie farmakologiczne z zabiegowym w EPF pacjentki, u których zastosowano leki, zgłaszały więcej dolegliwości, takich jak bóle podbrzusza czy krwawienie. Ich ocena jakości życia oraz akceptacja dla zastosowanej metody postępowania wypadły jednak podobnie jak w przypadku kobiet poddanych leczeniu zabiegowemu. ²⁴ W innym dużym randomizowanym badaniu kontrolowanym porównującym postępowanie farmakologiczne z zabiegowym 83% kobiet, u których zastosowano mizoprostol, stwierdziło, że poleciłyby tę metodę innym pacjentkom. Siedemdziesiąt osiem procent stwierdziło, że „prawdopodobnie” lub „na pewno” wybrałyby tę opcję postępowania ponownie. ¹⁹

Preferencje pacjentek

Preferencje pacjentek dotyczące postępowania w EPF są rozmaite. ²⁵ Wybór pacjentki może zależeć od jej potrzeby prywatności, niechęci do poddania się procedurze zabiegowej oraz jej oczekiwań wobec poszczególnych opcji postępowania.

Ponieważ wszystkie dostępne obecnie metody leczenia EPF cechują podobne bezpieczeństwo i skuteczność, przy podejmowaniu decyzji o wyborze konkretnej opcji lekarze powinni uwzględniać zdanie pacjentek.

Contemporary OB/GYN, Vol. 58, No. 5, May 2013, p. 26. Medical management of early pregnancy failure.