Dostęp Otwarty

Czy czynniki genetyczne tłumaczą nawracające utraty ciąży?

Charles J. Lockwood, MD, MHCM

Dr Lockwood, redaktor naczelny Contemporary OB/GYN, Dean of College of Medicine, Vice President, Health Sciences, Ohio State University, Columbus, Ohio.

Ginekologia po Dyplomie 2013;15 (4): 38-41

Znaleźliśmy się na progu nowej ery wykrywania przyczyn utraty ciąży.

Przez większość czasu w ciągu ostatnich 20 lat miałem okazję konsultować lub leczyć grubo ponad 1000 pacjentek z nawracającymi utratami ciąży z powodu obumarcia płodu lub poronienia. Jest to więc zagadnienie położnicze, nad którym zastanawiałem się dość dużo i trzeba przyznać, że bywałem bardzo sfrustrowany w związku z częstą niemożnością określenia przyczyny tego tragicznego stanu lub zaproponowania skutecznego leczenia.

Prosty schemat klasyfikacji nawracających utrat ciąży

Aby zaproponować bardzo uproszczone podejście do tego problemu na podstawie dwóch dekad osobistych obserwacji, powiedziałbym, że można wyróżnić trzy główne populacje pacjentek, u których dochodzi do nawracającej utraty ciąży. Pierwszą grupę stanowią starsze nieródki, które opóźniły rodzenie dzieci do drugiej połowy czwartej bądź pierwszej połowy piątej dekady życia i trafiają do lekarza z powodu nawracających poronień w okresie przedzarodkowym (<5 tygodni) lub zarodkowym (<10 tygodni), z niepłodnością lub bez niej. W rzadkich przypadkach niektóre ciąże u takich pacjentek trwają dłużej, ale kończą się obumarciem płodu w drugim lub trzecim trymestrze. Kiedy produkty zapłodnienia u tych pacjentek są dostępne i można ocenić ich kariotyp, najczęściej stwierdza się aneuploidię (np. trisomie, triploidię lub rzadziej delecje i insercje). W rzeczywistości nie rozumiemy patogenezy niestabilności chromosomowej związanej z wiekiem matki i nie możemy zaoferować tym pacjentkom zbyt wiele poza podtrzymywaniem na duchu, a ostatecznie zapłodnieniem in vitro z wykorzystaniem komórki jajowej dawczyni.

Druga grupa kobiet obarczonych problemem nawracającej utraty ciąży składa się z pacjentek z nawracającym ciężkim zahamowaniem wzrostu płodu i martwymi urodzeniami w wywiadzie, do których na ogół dochodzi w stopniowo coraz wcześniejszym wieku ciążowym. U tych pacjentek występują różnorodne czynniki etiologiczne, które ostatecznie prowadzą do ciężkiej niewydolności krążenia maciczno-łożyskowego. W niektórych przypadkach przyczyną jest zespół antyfosfolipidowy, inne wiążą się z ciężkim przewlekłym nadciśnieniem tętniczym z towarzyszącą waskulopatią doczesnej, a nieliczne przypadki związane są ze słabo poznanymi chorobami o etiologii autoimmunologicznej, takimi jak przewlekłe zapalenie w przestrzeni międzykosmkowej (chronic intervillositis).1 Możliwości leczenia w tej grupie również są ograniczone, z wyjątkiem pacjentek z zespołem antyfosfolipidowym, które często odnoszą korzyści z leczenia heparyną i małą dawką kwasu acetylosalicylowego.2

Najbardziej zagadkowa jest dla mnie trzecia grupa pacjentek. Te kobiety są na ogół młodsze, często są wieloródkami, ale w niektórych ciążach wykazują skłonność do utraty płodu po 10 tygodniach ciąży lub później, chociaż niekiedy zdarzają się wśród nich również takie, u których dochodzi do okresowo nawracającej utraty ciąży w okresie zarodkowym. Na ogół te utraty ciąży następują w mniej więcej tym samym wieku ciążowym lub przynajmniej w tym samym trymestrze. Ze względu na nawracanie tego problemu tylko w niektórych ciążach można podejrzewać udział czynników genetycznych. W istocie w blisko 3% przypadków nawracającej utraty ciąży, zwykle wczesnej, stwierdza się niezrównoważoną translokację chromosomową pochodzenia rodzicielskiego.3

Od dawna podejrzewałem jednak, że z chorób dziedziczonych w sposób mendlowski wynika większość przypadków okresowo występujących nawracających utrat ciąży. Na przykład okresowe wczesne utraty ciąży mogą w rzadkich przypadkach być spowodowane homozygotycznym nosicielstwem genu wielotorbielowatości nerek typu dorosłych.4 W rzadkich przypadkach późniejsze utraty ciąży są spowodowane dziedziczonymi recesywnie autosomalnie lub w sposób sprzężony z chromosomem X śmiertelnymi zespołami mnogich płetwistości (multiple pterygium syndrome; znane również pod nazwą sekwencji akinezji i deformacji płodu, fetal akinesia deformation sequence), które ujawniają się obumarciem płodu w połowie ciąży i wiążą z występowaniem obrzęku uogólnionego płodu, naczyniaków limfatycznych torbielowatych, przykurczy kończyn oraz innych anomalii wywołanych przez mutacje w genach kodujących białka połączenia nerwowo-mięśniowego.5

Rzecz jasna, wiele innych mutacji związanych z oczywistymi wadami wrodzonymi również może być przyczyną obumarcia płodu, ale dokładna etiologia genetyczna ogromnej większości przypadków okresowo występujących nawracających utrat ciąży, zwłaszcza w przypadku anatomicznie prawidłowych płodów, pozostaje niewyjaśniona.

Śmiertelne zaburzenia rytmu serca u płodu spowodowane mutacjami kanałów jonowych

Ostatnio Crotti i wsp. zbadali hipotezę mówiącą, że mutacje prowadzące do zespołu wydłużonego odstępu QT (long QT syndrome, LQTS) – będącego przyczyną niespodziewanych zgonów niemowląt, starszych dzieci i młodych dorosłych – mogłyby również spowodować zgon płodu po 13 tygodniach ciąży.6 Autorzy ci przeprowadzili pośmiertne badania anatomiczne oraz analizy kariotypu, toksykologiczne, mikrobiologiczne i biochemiczne w grupie płodów zmarłych in utero, a następnie przeanalizowali geny wywołujące LQTS lub wykazujące silny związek z LQTS. Oceniono łącznie 91 przypadków (51 płodów płci żeńskiej i 40 płci męskiej), których przeciętny wiek ciążowy w momencie zgonu wyniósł 26,3 tygodnia (zakres 14-41 tygodni).

Badacze zidentyfikowali 8 przypadków (8,8%; [95% przedział ufności 3,9-16,6%]), w których stwierdzono mutacje związane z nieprawidłowymi kanałami jonowymi leżącymi u podłoża LQTS (dwa przypadki utraty ciąży <20 tygodnia oraz 6 przypadków w wieku ≥20 tygodni). Tak częste występowanie bardzo odbiega od opisywanej częstości LQTS u dorosłych (od 1 na 5500 do 1 na 10 000),7 pozwalając sądzić, że w okresie życia płodowego letalność tych nieprawidłowości może być znacznie zwiększona.

Autorzy wysunęli przypuszczenie, że duże stężenie krążącego progesteronu, hormonu wydłużającego odstęp QT, może przyczyniać się do większej letalności tych mutacji u płodów.6 Do innych czynników, które również mogłyby przyczyniać się do letalności płodów z tymi nieprawidłowościami genetycznymi, należą: niedojrzałość układu bodźcoprzewodzącego serca, chwiejność autonomicznego układu nerwowego, która wiąże się z dużymi fizjologicznymi wahaniami napięcia układu współczulnego, a także uciśnięcie pępowiny prowadzące do sekwencyjnej stymulacji układu przywspółczulnego i współczulnego. Być może niektóre przypadki utraty ciąży w związku z owinięciem pępowiny wokół szyi płodu również mogą mieć takie podłoże.

Warto zauważyć, że w porównaniu z dorosłymi częstość występowania mutacji prowadzących do LQTS jest również znacznie zwiększona (10%) u niemowląt, które umierają z powodu zespołu nagłej śmierci łóżeczkowej (sudden infant death syndrome, SIDS).8

Nie ulega wątpliwości, że w celu potwierdzenia tych obserwacji potrzebne są dodatkowe badania. Co więcej, ponieważ do występowania LQTS przyczynia się ponad 300 różnych mutacji,9 potrzebne będą rozszerzone badania genetyczne. Ważne będzie również ustalenie, jaka część takich mutacji występuje de novo, a jaka wynika z utajonej choroby obecnej u rodziców. Potwierdzenie dziedziczności stwarza również możliwości prewencji podczas przyszłych ciąż przez stosowanie β-adrenolityków u matki, a także wykrywania dorosłych, u których istnieje ryzyko nagłego zgonu.9

Wnioski na przyszłość

Możecie podejrzewać, że mam obsesję na punkcie genetyki, i możecie się też zastanawiać, dlaczego nie wspomniałem o roli innych domniemanych przyczyn nawracającej utraty ciąży, w tym zaburzeń fazy lutealnej, zakażeń, wad macicy oraz dziedzicznych trombofilii.

Rzecz w tym, że sądzę, iż – z rzadkimi wyjątkami – te stany są albo niezwiązane z nawracającymi utratami ciąży, albo stanowią przypadkowe odkrycia. Znaleźliśmy się na progu nowej ery, jeżeli chodzi o identyfikację przyczyn zarówno izolowanej, jak i nawracającej utraty ciąży. Jest jednak mało prawdopodobne, aby przyszłe odkrycia dotyczące nawracającej utraty ciąży zostały dokonane w relatywnie mało precyzyjnych badaniach asocjacji w obrębie całego genomu, które, podobnie jak w przypadku wielu częstych chorób, doprowadziły do wykrycia jedynie niezbyt silnych korelacji z polimorfizmami pojedynczych nukleotydów.10

Przełomowe odkrycia będą raczej wymagały w takich przypadkach oceny sekwencji całego eksomu i/lub genomu uzyskanego z produktów zapłodnienia, a następnie odpowiednio ukierunkowanych badań rodzicielskiego DNA. Takie podejście powinno doprowadzić do identyfikacji całego szeregu przyczyn okresowo występujących nawracających utrat ciąży, które są dziedziczone autosomalnie recesywnie lub sprzężone z chromosomem X, a także zaburzeń o zmiennej penetracji dziedziczonych autosomalnie dominująco.

Sekwencjonowanie całego eksomu i/lub genomu może również spowodować, że w produktach zapłodnienia kobiet z nawracającymi utratami ciąży związanymi z wiekiem matki, u których analiza kariotypu wykazała „euploidię”, często będą wykrywane mutacje linii zarodkowej de novo oraz warianty liczby kopii genu. Będzie to analogiczne do obserwacji zwiększonej częstości występowania nieprawidłowości genetycznych w organizmach obumarłych płodów wykrywanych za pomocą mikromacierzy DNA do oceny aberracji chromosomowych, które pozwalają na wykrywanie o wiele mniejszych (rzędu 50 do 100 tysięcy par zasad) delecji lub duplikacji w porównaniu z tradycyjną analizą kariotypu.11

Sekwencjonowanie całego eksomu i/lub genomu zwiększy tę rozdzielczość do poziomu pojedynczych par zasad. Przypuszczam, że u takich kobiet występuje związana z wiekiem niestabilność genetyczna oocytów, w stosunku do której aneuploidia wykrywana za pomocą oceny kariotypu jest tylko wierzchołkiem genetycznej góry lodowej.