Profil kliniczny przypisywany poszczególnym benzodiazepinom zależy od ich teoretycznego powinowactwa do kilku głównych wariantów (kombinacji podjednostek) receptora GABA-A, w różnym stopniu dominujących w strukturach OUN odpowiedzialnych za poszczególne funkcje. Zwykle wyróżnia się benzodiazepiny działające głównie przeciwlękowo (np. alprazolam, lorazepam), nasennie (np. nitrazepam, estazolam), rozluźniająco (tetrazepam) czy przeciwdrgawkowo (np. klonazepam). Warto pamiętać, że podział ten zaciera się przy dawkach wyższych. W praktyce spotkamy wielu pacjentów preferujących klonazepam w celu „odstresowania”, inni z kolei śpią najlepiej np. po lorazepamie lub alprazolamie. Teoretycznie każda z benzodiazepin może wywoływać każde z działań właściwych dla grupy. Na przykład, mimo że to flunitrazepam wycofano w USA ze względu na przestępcze nadużywanie go jako pigułki gwałtu, dla danej osoby może nią się okazać inna (każda) benzodiazepina.

Benzodiazepiny różnią się czasem działania, charakteryzują się przy tym jednak dużą indywidualną zmiennością. Długodziałające (np. diazepam czy klorazepan), stosowane w dawkach powtarzanych, mają tendencję do kumulowania się i powodowania znacznej nieraz toksemii. To samo dotyczy benzodiazepin średnio- (nitrazepam, klonazepam, estazolam) czy nawet krótkodziałających (alprazolam, oksazepam) w odniesieniu do osób starszych lub z powolnym metabolizmem wątrobowym. Należy pamiętać, że metabolizm ten jest indywidualnie zróżnicowany do tego stopnia, że nawet u zdrowych osób czas połowicznej eliminacji np. diazepamu waha się między dobą a kilkoma dobami. Może ulec wydatnemu i nagłemu skróceniu przy równoczesnym podawaniu leków go indukujących, np. karbamazepiny. Z kolei benzodiazepiny krótkodziałające u osób sprawnie metabolizujących po kilku godzinach od podania i początkowej poprawie mogą spowodować nawrót dolegliwości w nasileniu większym, niż przed ich podaniem (tzw. efekt z odbicia), związany z gwałtownym spadkiem ich stężenia w ustroju. Prowokuje to pacjenta do ponawiania i zwiększania dawek, przyczyniając się do większego potencjału uzależniającego benzodiazepin krótkodziałających. To samo dotyczy również niebenzodiazepinowych leków nasennych, tzw. leków Z (Z-drugs).

Reasumując: rozpoczynając podawanie benzodiazepiny u danego pacjenta, nie możemy przewidzieć ani czasu, ani efektu działania pojedynczej dawki, a co dopiero serii dawek. Na szczęście, co warto podkreślić, benzodiazepiny można stosować krótko (o czym poniżej).

Ograniczenia

Uzależniające działanie benzodiazepin dostrzeżono już w pierwszej dekadzie ich entuzjastycznego stosowania (lata 60. XX w.). Opisano wówczas m.in. pierwsze przypadki psychoz (a nawet zgonów), wikłających długotrwałe terapie i wtórne do nich uzależnienie. W 1971 r. benzodiazepiny objęto międzynarodową kontrolą w ramach Konwencji Wiedeńskiej, którą do dziś przyjęła większość państw całego globu.³ W ślad za postanowieniami konwencji w kolejnych państwach wprowadzono odpowiednie przepisy administracyjne, dotyczące kontroli granicznej i odpowiedzialności karnej (tu niejednolite).

Z drugiej strony, od lat 80. opracowuje się i aktualizuje szczegółowe ograniczenia wskazań klinicznych, a zwłaszcza poszerza się listę przeciwwskazań do stosowania benzodiazepin (uwaga: w tym paniczny lęk i tendencje samobójcze). Obszerny przegląd informacji na ten temat Czytelnik może znaleźć w polskojęzycznym opracowaniu, które ukazało się w 2011 r. w miesięczniku „Terapia”.⁴ Ich kwintesencją, poza wyliczeniem przeciwwskazań (o których poniżej), jest zalecenie nieprzekraczania powyżej 2 tygodni kuracji benzodiazepinami, ewentualnie z dopuszczeniem jeszcze 2 tygodni w celu stopniowego zredukowania dawek, jeśli pacjent (już na tym etapie!) ujawni niemożność odstawienia benzodiazepin z dnia na dzień.^5-7

Restrykcyjne podejście do stosowania benzodiazepin na Zachodzie (prym wiodą Wielka Brytania i Kanada) w Polsce do tej pory spotyka się ze sceptycyzmem, połączonym z niechęcią do rezygnacji z leków, które przecież „dobrze działają”. Główną przyczyną przewlekłych kuracji benzodiazepinami jest jednak niewiedza.

Dynamika przedłużanej kuracji

Działanie pojedynczej dawki jest analogiczne do działania alkoholu (aktywuje ten sam receptor). Najpierw obejmuje neurony hamujące, stąd w pierwszej fazie intoksykacji lub przy niższej dawce obserwuje się niekiedy objawy paradoksalnego pobudzenia (rauszu). Po osiągnięciu wyższego stężenia (pojęcie wysoce względne) i zahamowaniu aktywności neuronów pobudzających zaczynają dominować objawy błogostanu i ogólnego zahamowania: spowolnienia, senności, zaś przy jeszcze wyższych stężeniach – zaburzeń artykulacji (bełkotliwa mowa), zaburzeń równowagi (upadki, kontuzje), utraty kontroli, a następnie przytomności, działania amnestycznego (okres intoksykacji zostaje wstecznie pokryty niepamięcią). W szczególnych przypadkach benzodiazepiny mogą być wykorzystywane przez przestępców (np. podawane ofierze dla ułatwienia kradzieży lub jako pigułki gwałtu).

W praktyce klinicznej benzodiazepiny stosuje się głównie jako leki uspokajające, w tym przeciwlękowe, ale też nasenne, miorelaksujące i przeciwdrgawkowe. Benzodiazepiny działają tak długo, jak długo krążą we krwi pacjenta. Czasowo znoszą dolegliwości, natomiast niczego nie leczą. Ponieważ nie usuwają przyczyn dolegliwości, po ich wypłukaniu z krwi objawy wracają. I tak przez czas nieokreślony, ponieważ kuracja, która nie przynosi postępów leczenia, nie rokuje spadku zapotrzebowania na leki.

Oczywiście, działa tak wiele leków. Bezterminowe podawanie benzodiazepin rokuje jednak dość szybki rozwój uzależnienia bez zysku w postaci trwałego sukcesu terapeutycznego. Przeciwnie, wobec szybko rozwijającej się tolerancji (potrzeby przyjmowania coraz wyższych dawek dla utrzymania tego samego efektu), objawy leczone benzodiazepinami, po przejściowym okresie poprawy, powracają, o ile nie podamy większej ilości leku. To poprawia stan pacjenta, ale znowu tylko na pewien czas (do kolejnego etapu rozwoju tolerancji), zaś systematyczna progresja dawek powoduje narastanie objawów toksycznych.

Po kilku miesiącach lub latach takiego postępowania pacjent będzie miał te same objawy, z którymi na początku zgłosił się do lekarza, a dodatkowo nie będzie mógł egzystować bez benzodiazepin. Będzie nimi albo zatruty (spowolniały, zataczający się, mówiący niewyraźnie, z zaburzeniami koncentracji i pamięci), albo cierpiący, zarówno z powodu objawów pierwotnych (ponieważ nie skutkują już dotychczasowe dawki terapeutyczne), jak i nowych – odstawiennych. Zamiast wyleczenia uzyskamy więc obraz kliniczny wzbogacony o nowe dolegliwości.

Badania w różnych ośrodkach wykazały, że osoby w podeszłym wieku, którym podawano benzodiazepiny w związku ze smutkiem lub bezsennością – przypadłościami częstymi w tej grupie wiekowej – po pewnym czasie zaczęły dodatkowo cierpieć na stany lękowe.^8-9 Było to następstwem objawów odstawiennych w wyniku uzależnienia od leków przeciwlękowych (!). Paradoksalnie, benzodiazepiny stosowane dłużej często nasilają objawy, które pierwotnie powinny leczyć, a ponadto dodają nowe.

Wśród lekarzy POZ niezbędna jest świadomość, że przyjmowanie benzodiazepin nie wyklucza odstawiennego charakteru obserwowanych objawów. Przy rozwoju tolerancji do ich wystąpienia wystarczy niezwiększenie dawki do takiej, jakiej w tym momencie wymagałby organizm dla względnie normalnego funkcjonowania. Świadomość możliwego współistnienia objawów odstawiennych, mimo regularnego przyjmowania leków, jest kluczowa, pomaga bowiem właściwie zinterpretować nawrót, spotęgowanie lub dołączenie nowych objawów u pacjenta wciąż przyjmującego benzodiazepiny (które początkowo bardzo mu pomagały).

Świadomość taka jest również ważna wobec często spotykanego argumentu, że dopóki pacjent nie zwiększa dawki, to uzależnienie mu nie grozi. Nie wiemy tymczasem, czy inne dolegliwości, których wcześniej nie było (np. drażliwość lub epizody podwyższonego ciśnienia tętniczego w ciągu dnia), zgłaszane przez pacjenta początkowo chwalącego poprawę snu po kilkumiesięcznej kuracji benzodiazepiną w stałej dawce, nie są objawami odstawiennymi po zmetabolizowaniu nasennej dawki nocnej. Tego typu zjawiska występują zwłaszcza podczas stosowania leków krótkodziałających. Zmiana na leki długodziałające niesie z kolei ze sobą ryzyko ich kumulacji i objawów zatrucia.

Niezwiększanie dawek przez niektórych pacjentów (zwłaszcza osoby starsze) przez miesiące, a nawet lata kuracji, stanowi dla wielu lekarzy podstawę do praktyki bezterminowego jej kontynuowania. Pozorne niewystępowanie tolerancji u ludzi starszych wynika jednak właśnie z kumulacji w ich organizmie leków, które nie kumulowałyby się u osób młodszych: pacjenci nie zwiększają dawek, ponieważ poziom leków w ich organizmie i tak rośnie. Dopiero przy braku leku okazuje się, że większość pacjentów przewlekle przyjmujących stałe a nieduże dawki benzodiazepin jest od nich uzależniona.¹⁰