Dostęp Otwarty

Sympozjum: farmakoterapia

Cykl „Farmakoterapia” koordynowany przez prof. dr. hab. med. Marka Droździka, Kierownika Katedry Farmakologii Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie

Niesteroidowe leki przeciwzapalne a choroby układu krążenia

dr n. med. Iwona Korzeniewska-Rybicka

Katedra i Zakład Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej, Warszawski Uniwersytet Medyczny

Adres do korespondencji: dr n. med. Iwona Korzeniewska-Rybicka, Katedra i Zakład Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej WUM, ul. Krakowskie Przedmieście 26/28, 00-927 Warszawa. E-mail: korryk@amwaw.edu.pl

Nie ma przekonujących danych wskazujących na bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe któregokolwiek niesteroidowego leku przeciwzapalnego, co jest bardzo poważnym zarzutem. Należy to uwzględniać przy zlecaniu leków tej grupy.

CELE ARTYKUŁU


Po przeczytaniu artykułu Czytelnik powinien umieć:

• wymienić niekorzystne oddziaływanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych na układ krążenia

• odpowiednio prowadzić leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi u chorego z chorobą sercowo-naczyniową

• rozpoznać sytuacje, w których przeciwwskazane jest wdrożenie do leczenia niesteroidowych leków przeciwzapalnych ze względu na niekorzystne działanie na układ krążenia


Przy rozpatrywaniu działań niepożądanych klasycznych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), czyli niewybiórczych inhibitorów obu izoform cyklooksygenazy COX-1 i COX-2, tradycyjnie koncentrowano się na ich niekorzystnym wpływie na przewód pokarmowy, czyli na działaniach: anorektycznym, emetogennym, probiegunkowym i dyspeptycznym, a zwłaszcza wrzodotwórczym. Znaczące wysiłki mające na celu opracowanie bezpieczniejszych pod względem gastroenterologicznym NLPZ doprowadziły w latach 90. ubiegłego wieku do stworzenia wybiórczych inhibitorów COX-2, które stosowane w dawkach ekwianalgetycznych bez wyjątków wykazują znacząco mniejszą skłonność do powodowania potwierdzonych endoskopowo wrzodów żołądka w porównaniu z klasycznymi NLPZ.1 Wynika to prawdopodobnie z ustalonej na podstawie badań na zwierzętach zależności, że warunkiem powstania owrzodzeń górnego odcinka przewodu pokarmowego jest jednoczesne zablokowanie obu izoform COX-1 i COX-2.2

Kiedy już się wydawało, że osiągnięto przełomowy sukces w zakresie bezpieczeństwa stosowania NLPZ, na początku pierwszej dekady XXI w. na podstawie wyników kontrolowanych badań klinicznych stwierdzono, że strukturalnie różne wybiórcze inhibitory COX-2: rofekoksyb, waldekoksyb (i jego prekursor – parekoksyb) oraz celekoksyb, zwiększają ryzyko zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu i innych powikłań zakrzepowych.3-5 Po raz pierwszy zwrócił uwagę na ten fakt zespół kardiologów z Cleveland w artykule pt. „Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors”,6 opierając się na wynikach dostępnych w owych czasach badań VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research Study, n=8076)7 i CLASS (Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study, n=8059).8

„Black box” dla NLPZ

Ryzyko sercowo-naczyniowe

• Stosowanie NLPZ może powodować zagrożenie ciężkimi, także śmiertelnymi, zakrzepowymi powikłaniami sercowo-naczyniowymi, zawałem mięśnia sercowego i udarem mózgu. Zagrożenia te zwiększają się wraz z długością stosowania leku. Mogą być na nie bardziej narażeni pacjenci z chorobami na podłożu miażdżycy lub z wyjściowo zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym.

• Lek jest przeciwwskazany w okresie pooperacyjnym po wszczepieniu pomostów aortalno-wieńcowych.

Tym samym ujawniono niebanalny problem niekorzystnego wpływu nowych wybiórczych leków na układ krążenia, z powodu którego część z nich całkowicie wycofano z użycia – rofekoksyb we wrześniu 2004 r. i waldekoksyb w czerwcu 2005 r. Niedługo potem okazało się, że ryzyko sercowo-naczyniowe zwiększają także te klasyczne NLPZ, które preferencyjnie, choć niewybiórczo blokują COX-2, takie jak diklofenak, meloksykam czy nimesulid.9 Ostatecznie podejrzenie padło na wszystkie klasyczne NLPZ, co znalazło odzwierciedlenie w przedstawionych w dalszej części tego artykułu stanowiskach agencji odpowiedzialnych za porejestracyjny nadzór nad bezpieczeństwem leków – amerykańskiej Food and Drug Administration (FDA) i European Medicines Agency (EMA).

W czasach, kiedy osiowym problemem medycyny jest ryzyko sercowo-naczyniowe, kwestia zagrożeń kardiologicznych wynikających ze stosowania NLPZ (termin ten będzie od tego miejsca stosowany dla określenia wszystkich leków blokujących izoenzymy COX, a więc łącznie klasycznych NLPZ i wybiórczych inhibitorów COX-2) ma najwyższy priorytet i musi zostać ostatecznie rozstrzygnięta ze względu na częste stosowanie leków tej rozległej grupy w licznych wskazaniach. NLPZ to prawdopodobnie najczęściej zlecana grupa leków. Szacuje się, że w krajach rozwiniętych 4-9% recept jest wystawianych właśnie na nie.10 Trzeba jednak mieć świadomość, że obecnie wiedza dotycząca wpływu NLPZ na układ krążenia pozostaje niepełna, wobec czego nie można przedstawić ostatecznej odpowiedzi na wszystkie nurtujące pytania z tego zakresu. W tej sytuacji zaleca się zachowanie ostrożności, czyli traktowanie wszystkich dostępnych NLPZ jako potencjalnie niebezpiecznych pod względem sercowo-naczyniowym.11

Działanie NLPZ

Powodują one zablokowanie procesów zależnych od prostaglandyn, do których należy zarówno hamowanie cewkowej reabsorpcji Na+ i Cl, jak i zablokowanie wpływu hormonu antydiuretycznego, przez co NLPZ prowadzą do retencji sodu i wody.

Ważne praktyczne aspekty dotyczące NLPZ, zarówno wybiórczych, jak i niewybiórczych, oraz zagrożeń sercowo-naczyniowych to:

1. Ewentualny podział leków tej grupy w zależności od ryzyka sercowo-naczyniowego, jakie wiąże się z ich stosowaniem.

2. Określenie wpływu tych leków na korzyści z zastosowania kwasu acetylosalicylowego (ASA) w małych dawkach w profilaktyce chorób na podłożu miażdżycy.

3. Określenie metod redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego związanego ze stosowaniem leków tej grupy.

 

Zanim jednak te aspekty zostaną przedstawione, warto przeanalizować mechanizmy odpowiedzialne za niekorzystny wpływ NLPZ na układ krążenia.