Sympozjum: farmakoterapia

Cykl „Farmakoterapia” koordynowany przez prof. dr. hab. med. Marka Droździka, Kierownika Katedry Farmakologii Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie

Rola leków biologicznych we współczesnej farmakoterapii

dr n. med. Ewa Dąbrowska-Żamojcin

Katedra Farmakologii, Wydział Lekarski z Oddziałem Nauczania w Języku Angielskim Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie

Adres do korespondencji: dr n. med. Ewa Dąbrowska-Żamojcin, Zakład Farmakologii Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie, al. Powstańców Wielkopolskich 72, 70-111 Szczecin

W ostatniej dekadzie nastąpił znaczący postęp w leczeniu niektórych chorób za sprawą wprowadzenia do praktyki klinicznej leków biologicznych.

CELE ARTYKUŁU


Po przeczytaniu artykułu Czytelnik powinien umieć:

• wytłumaczyć mechanizm działania leków biologicznych

• wymienić leki biologiczne stosowane w terapii reumatoidalnego zapalenia stawów

• wymienić leki biologiczne stosowane w transplantologii i onkologii


W 1890 roku Emil von Behring wraz z Shibasaburo Kitasato opublikowali pracę o antytoksynie tężcowej. Odkrycie to zapoczątkowało szerokie zastosowanie antytoksyn, surowic oraz szczepionek w leczeniu różnych zakażeń. Kolejnym krokiem w terapii biologicznej było wprowadzenie w 1922 r. insuliny przez Fredericka Bantinga i Charlesa Besta. Następnie w 1975 r. Georges Köhler oraz César Milstein uzyskali pierwsze mysie przeciwciało monoklonalne. Dało to podwaliny pod rozwój szerokich badań nad przeciwciałami. Zaowocowały one wprowadzeniem w 1997 r. do terapii pierwszego przeciwciała, którym był rytuksymab. Obecnie terapię biologiczną wprowadza się, gdy leczenie tradycyjne jest nieskuteczne lub gdy nie może być zastosowane.

Zastosowanie leków biologicznych w terapii reumatoidalnego zapalenia stawów

Jednym ze schorzeń, w których leczenie biologiczne odgrywa kluczową rolę, jest reumatoidalne zapalenie stawów (RZS). Jest to przewlekła choroba układowa prowadząca do destrukcji stawów i niepełnosprawności. W jej terapii leki biologiczne wykazują dużą skuteczność z uwagi na znaczną siłę działania. Skuteczność przeciwciał w terapii RZS po raz pierwszy zaobserwowano, gdy w leczeniu zastosowano infliksymab, przeciwciało skierowane przeciw czynnikowi martwicy nowotworu typu α (TNF-α – tumor necrosis factor α). Obserwacje poparto wynikami badań przeprowadzonych z randomizacją z podwójnie ślepą próbą, w których porównywano infliksymab i placebo. Obecnie w terapii RZS stosuje się ok. 10 leków biologicznych. Działanie ich skierowane jest przeciwko cytokinom prozapalnym TNF-α, IL-1 i IL-6 (interleukinie 1 i 6). Inhibitory TNF-α były pierwszymi lekami wprowadzonymi do terapii RZS,1 aktualnie stosuje się ich pięć. Leki te możemy podzielić na dwie generacje – do pierwszej zaliczamy etanercept, infliksymab i adalimumab, do drugiej certolizumab i golimumab.

Terapia RZS

Skuteczność terapeutyczną leków biologicznych ocenia się jako porównywalną do metotreksatu. Bardzo korzystne wyniki można uzyskać, stosując przeciwciała monoklonalne w skojarzeniu z metotreksatem.

Infliksymab jest przeciwciałem z rodziny IgG1, w którym część łącząca się z antygenem pochodzenia mysiego połączona została z częścią przeciwciała ludzkiego. Infliksymab z dużą siłą hamuje TNF-α w postaci wolnej i związanej. Obserwuje się znaczne różnice pomiędzy pacjentami związane z farmakokinetyką leku. Niektórzy chorzy wymagają zwiększenia dawek bądź zmniejszenia odstępów pomiędzy podaniami leku.2

Etanercept jest białkiem fuzyjnym o strukturze receptora TNF-α. Posiada dwa dimery, z których każdy zawiera ligand łączący receptor TNF-α połączony z częścią Fc immunoglobuliny IgG1. Białka te zapobiegają łączeniu TNF-α i TNF-β z ich receptorem. Etanercept podaje się podskórnie raz na tydzień.

Adalimumab jest rekombinowanym ludzkim przeciwciałem z rodziny IgG1 łączącym się z dużym powinowactwem z TNF-α. Podaje się go podskórnie co dwa tygodnie.

Certolizumab jest rekombinowanym, humanizowanym fragmentem Fab przeciwciała anty-TNF-α. Domena Fab jest zawieszona w glikolu polietylenowym w celu przedłużenia czasu działania leku do dwóch tygodni. Certolizumab łączy się zarówno z wolną, rozpuszczalną postacią TNF-α, jak i ze związaną z błoną komórkową i je neutralizuje. Podaje się go w postaci wstrzyknięć podskórnych.

Golimumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym z grupy IgG1 skierowanym przeciw TNF-α produkowanym przez myszy transgeniczne. Neutralizuje wolną i związaną błonowo postać TNF-α. Podawany jest podskórnie, ma długi okres półtrwania.

Cytokiną odgrywającą kluczową rolę w patogenezie RZS oprócz TNF-α i IL-1β jest IL-6. Nasila ona procesy zapalne poprzez ekspansję i aktywację limfocytów T, różnicowanie limfocytów B i indukcję białek ostrej fazy przez hepatocyty. Transdukcja sygnałów przez hepatocyty następuje poprzez stymulację błonowego receptora dla IL-6. Przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko IL-6 jest tocylizumab – rekombinowane, humanizowane przeciwciało monoklonalne klasy IgG1 blokujące receptor dla IL-6, co zapobiega jego aktywacji przez IL-6.3

Kolejnym lekiem biologicznym stosowanym w terapii RZS jest przeciwciało hamujące aktywność limfocytów B. Rytuksymab to chimeryczne przeciwciało monoklonalne wyprodukowane przy zastosowaniu metod inżynierii genetycznej. Do hamowania funkcji limfocytów B dochodzi w wyniku wiązania markera komórkowego CD20 przez przeciwciało. Mechanizm prowadzący do poprawy przebiegu RZS jest złożony. Limfocyty B odgrywają rolę komórek prezentujących antygen, dostarczając sygnałów kostymulatorowych przez receptory CD4 limfocytów T. Synowialne limfocyty B są ponadto źródłem cytokin i chemokin prozapalnych. Poza tym wykazano, że synowialne limfocyty B produkują czynnik reumatoidalny, który przyczynia się do agresywniejszych zmian stawowych. Rytuksymab jest szczególnie skuteczny u pacjentów z wysokim mianem czynnika reumatoidalnego. Jego obniżenie podczas terapii rytuksymabem może być dobrym czynnikiem prognostycznym.4

Limfocyty T CD4 odgrywają dobrze udokumentowaną rolę w patogenezie RZS. Abatacept jest kolejnym białkiem fuzyjnym składającym się z immunoglobuliny połączonej z zewnątrzkomórkową domeną antygenu CD4. Antygen 4 cytotoksycznych limfocytów jest molekułą, która z dużym powinowactwem łączy się z ligandem CD80/CD86 na komórkach prezentujących antygen. Abatacept, blokując to połączenie, hamuje sygnały niezbędne do aktywacji limfocytów T. W efekcie dochodzi do obniżenia syntezy cytokin i hamowania proliferacji limfocytów T.

Innym lekiem biologicznym jest anakinra. Jest to białko regulatorowe zaprojektowane jako inhibitor receptora dla interleukiny 1.