Schistosomatoza

zurbanizowanych, w których mieszkańcy mają na co dzień kontakt ze zbiornikami słodkiej wody, co stwarza wielokrotne możliwości zakażenia i może prowadzić do skumulowanej infestacji organizmu gospodarza. Kliniczne objawy masywnych zakażeń niekiedy obserwuje się w warunkach nieendemicznych u imigrantów pochodzących z takich społeczności. Ustalenie rozpoznania jest zwykle łatwe.

Mniej nasilone zakażenia, zwłaszcza u osób podróżujących, również są czasem istotne z medycznego punktu widzenia. Patogeneza choroby w tej grupie pacjentów jest związana z nadwrażliwością u osób niemających wcześniej kontaktu z pasożytem lub z migracją pasożyta do lokalizacji ektopowych, np. ośrodkowego układu nerwowego. Aby jak najwcześniej rozpoznać zakażenie i wdrożyć leczenie, konieczne jest zebranie dokładnego wywiadu dotyczącego podróży, a także zachowanie dużej czujności w trakcie prowadzenia diagnostyki różnicowej oraz świadomość znaczenia eozynofilii stwierdzanej w krwi obwodowej.

Pasożyt i jego cykl życiowy

Przywry z rodzaju Schistosoma należą do płazińców, których żywicielami pośrednimi są pewne gatunki ślimaków słodkowodnych. Po opuszczeniu organizmu żywiciela wolno pływające cerkarie penetrują przez nieuszkodzoną skórę lub błony śluzowe człowieka, w tkankach ludzkiego organizmu przechodzą w stadium rozwojowe zwane schistosomulą, a następnie migrują drogą naczyń krwionośnych do płuc. Po przejściu w kolejne stadium przemieszczają się drogą krążenia ustrojowego do ostatecznego miejsca bytowania w żyłach krezki i pęcherza moczowego, gdzie dorosłe osobniki męskie i żeńskie łączą się w pary. Samice składają jaja, które wnikają do tkanek, co wywołuje reakcję ziarniniakową ułatwiającą wydalanie jaj przez błonę śluzową do światła jelita lub pęcherza moczowego. Defekacja lub oddawanie moczu przez zakażonego człowieka do tego samego zbiornika słodkowodnego umożliwia ponowne zakażenie ślimaków i ukończenie cyklu życiowego.

Najczęściej występującymi gatunkami są:

• Schistosoma haematobium (przywra krwi), która bytuje w splotach żylnych otaczających pęcherz moczowy i składa jaja do błony śluzowej pęcherza.
• Schistosoma mansoni, która żyje w żyłach krezkowych i odgałęzieniach żyły wrotnej, składając jaja do błony śluzowej jelita.

Do innych ważnych gatunków zakażających człowieka należą Schistosoma japonicum, Schistosoma mekongi oraz Schistosoma intercalatum, których osobniki dorosłe, podobnie jak w przypadku Schistosoma mansoni, znajdowane są w żyłach krążenia wrotnego.

Epidemiologia na obszarach endemicznych i nieendemicznych

Schistosomatoza występuje endemicznie w 76 krajach, a 85% zakażonych osób mieszka na kontynencie afrykańskim. Największą częstość występowania i intensywność zakażeń obserwuje się wśród starszych dzieci i młodych osób dorosłych.

• Schistosoma haematobium występuje niemal wyłącznie w Afryce Subsaharyjskiej i delcie Nilu.
• Schistosoma mansoni występuje na tych samych obszarach, ale również w Brazylii i południowej części Karaibów.
• Schistosoma intercalatum występuje w Afryce Zachodniej i Afryce Środkowej.
• Schistosoma japonicum (Chiny, Indonezja i Filipiny) oraz Schistosoma mekongi (Laos i Kambodża) charakteryzują się bardziej ograniczonym zasięgiem występowania.

Od 1998 r. 99% pacjentów, u których rozpoznano schistosomatozę w londyńskim szpitalu medycyny tropikalnej (Hospital for Tropical Diseases), uległo zakażeniu w Afryce. Mediana wieku wynosiła 28 lat, mniej niż 5% pacjentów miało poniżej 18 lat, a 10% powyżej 45 lat (dane nieopublikowane).

Patogeneza przewlekłej schistosomatozy

U podstaw patogenezy tej choroby leży gromadzenie się jaj przywr w tkankach, będące przyczyną zapalenia o charakterze ziarniniakowym. Następnie dochodzi do włóknienia, co prowadzi do rozwoju uropatii zaporowej i raka kolczystokomórkowego pęcherza moczowego. S. haematobium, S. mansoni oraz inne gatunki przywr z rodzaju Schistosoma wywołują nadciśnienie wrotne (spowodowane włóknieniem wątroby), które jest skutkiem składania jaj wokół dróg wrotnych przez dorosłe robaki bytujące w sinusoidach wątroby. Ciężkość choroby jest proporcjonalna do liczby jaj, a ta zależy z kolei od liczby dorosłych osobników w organizmie chorego. ¹

Rozpoznanie

Rozpoznanie można zwykle ustalić na podstawie wykrycia jaj w moczu bądź kale zakażonych pacjentów lub też uwidocznienia ich w materiale uzyskanym podczas biopsji błony śluzowej pęcherza moczowego lub jelita. Diagnostyka serologiczna, oparta na wykrywaniu przeciwciał przeciwko antygenom jaj, ma ograniczone zastosowanie w krajach endemicznego występowania choroby, ale na obszarach nieendemicznych może być przydatna w rozpoznawaniu zakażeń o małym nasileniu u imigrantów lub osób, które powróciły z podróży.

Patogeneza i nasilenie choroby u imigrantów po niewielkiej ekspozycji

Krwiomocz i hematospermia

Jawny krwiomocz jest częstym objawem zakażenia S. haematobium u podróżnych, którzy ulegli niewielkiemu zakażeniu, a także u imigrantów z ciężkim zakażeniem, a na obszarach endemicznych jest objawem występującym powszechnie. Hematospermię stwierdza się często u zakażonych osób podróżujących. ² Pomocne jest badanie mikroskopowe końcowej próbki moczu, ponieważ we wczesnej fazie zakażenia wyniki badań serologicznych mogą być ujemne. U wszystkich pacjentów trzeba upewnić się, że krwiomocz ustąpił po leczeniu (prazykwantelem w pojedynczej dawce 40 mg/kg). Lek jest dobrze tolerowany, a objawy uboczne występują zazwyczaj w przypadku obecności większej liczby pasożytów w organizmie gospodarza. U imigrantów, u których ekspozycja była nasilona, już przed rozpoznaniem zakażenia mogło dojść do transformacji nowotworowej i rozwinięcia się raka kolczystokomórkowego pęcherza. Zaleca się więc, aby wskazania do cystoskopii były ustalane liberalnie.

Ektopowe umiejscowienie pasożytów

Migracja par dorosłych samców i samic do innych miejsc w organizmie gospodarza może być przyczyną patologii, podobnie jak rozprzestrzenianie się jaj drogą krwiopochodną z innych miejsc. Szczególne obawy budzą pasożyty zlokalizowane ektopowo w ośrodkowym układzie nerwowym. Mogą one wywoływać mielopatię prowadzącą do porażenia lub zakażenia mózgu z ogniskowymi deficytami neurologicznymi. W badaniach autopsyjnych nierzadko stwierdza się obecność jaj w ośrodkowym układzie nerwowym, zwykle bez istotnego miejscowego zapalenia. Osoby podróżujące mogą być szczególnie podatne na te następstwa zakażenia ze względu na bardziej intensywną odpowiedź immunologiczną generowaną przez organizm gospodarza w przypadku pierwszorazowej ekspozycji. Schistosomatozę należy brać pod uwagę u młodych podróżników z objawami neurologicznymi, którzy mieli kontakt ze zbiornikami słodkiej wody w Afryce. Do wskazówek diagnostycznych naprowadzających na rozpoznanie należy eozynofilia, która występuje u większości pacjentów ze schistosomatozą. Jak już wspomniano, wyniki badań serologicznych wykonywanych po wystąpieniu pierwszych objawów neurologicznych są często ujemne. Badanie metodą rezonansu magnetycznego możne ujawnić obecność charakterystycznych, ulegających wzmocnieniu kontrastowemu zmian guzkowych. ³

Leczenie. Największe znaczenie w leczeniu ektopowo umiejscowionych pasożytów ma wykorzystanie odpowiedzi immunologicznej gospodarza – nieco podobnie jak w przypadku neurocysticerkozy (wągrzycy ośrodkowego układu nerwowego). Prazykwantel powoduje wytwarzanie się otworów w powłoce ciała (tegumencie) robaka i eksponowanie w ten sposób uprzednio ukrytych antygenów organizmu gospodarza. Leczenie prazykwantelem może więc powodować nasilenie zjawisk patologicznych związanych z zakażeniem i powinno zostać poprzedzone podaniem glikokortykosteroidów. ⁴ Wielu specjalistów stosuje przedłużone leczenie (np. prazykwantel w dawce 40 mg/kg przez trzy kolejne dni), ale nie ma dowodów z badań naukowych uzasadniających taką praktykę.

Ostra schistosomatoza

Podobnie jak w przypadku neurologicznej postaci schistosomatozy, w której do zachorowania wystarczy niewielka liczba dorosłych robaków w organizmie zakażonej osoby, innym charakterystycznym objawem klinicznym zawleczonej choroby jest tzw. gorączka Katayama. Po złożeniu jaj (co następuje zwykle po 2-8 tygodniach od zakażenia) dochodzi do pierwszej w życiu ekspozycji organizmu gospodarza na antygeny jaj, co wywołuje silną odpowiedź cytokinową typu 2 z eozynofilią. Objawy kliniczne są nieswoiste: zwykle występuje gorączka, nierzadko obserwuje się również bóle mięśniowe, ból głowy, biegunkę i kaszel. Często opisywaną uogólnioną wysypkę o charakterze pokrzywkowym (ryc. 1) stwierdza się jedynie u mniejszości pacjentów, ⁵ w niektórych przypadkach występuje splenomegalia, a ponadto jednocześnie może dochodzić do zajęcia ośrodkowego układu nerwowego.

Rycina 1. Wysypka o charakterze pokrzywkowym u młodego mężczyzny z gorączką Katayama po podróży nad jezioro Niasa

W tym wczesnym stadium wytwarzania jaj wynik badania mikroskopowego moczu lub stolca w kierunku obecności jaj jest zwykle ujemny, a produkcja swoistych przeciwciał skierowanych przeciwko antygenom jaj, wykrywanych za pomocą większości testów serologicznych, jest początkowo niewystarczająca do uzyskania wyniku dodatniego. Docelowa odpowiedź rozwija się w pełni dopiero w kolejnych dniach.

Rozpoznanie ustala się zatem na podstawie obrazu klinicznego choroby. Charakterystyczne cechy to niedawna ekspozycja w wywiadzie oraz eozynofilia we krwi obwodowej (chociaż ta ostatnia może nie występować). ⁷ Gorączkę Katayama można leczyć glikokortykosteroidami, a następnie prazykwantelem w dawce 40 mg/kg, którą należy powtórzyć po co najmniej 2-4 tygodniach (patrz niżej).

Identyfikacja i leczenie bezobjawowych pacjentów

U większości osób podróżujących, które ulegają przypadkowemu zakażeniu, liczba pasożytów jest bardzo mała i objawy nie pojawiają się – dlatego też rutynowa diagnostyka u osób podróżujących, u których doszło do ekspozycji, przyniosłaby ograniczone korzyści. Badania diagnostyczne powinno się wykonywać natomiast u osób z objawami klinicznymi, eozynofilią, a także u imigrantów z krajów o endemicznym występowaniu choroby, u których liczba dorosłych robaków w organizmie może być bardzo duża. Pasożyty żyją przeciętnie 5-10 lat, ale są dane wskazujące, że mogą one przeżywać wiele dziesięcioleci, a więc zakażenie utrzymuje się przez długi czas po migracji z rejonu endemicznego występowania choroby. Mimo iż jawne klinicznie zachorowania są nieczęstym zjawiskiem w rejonach nieendemicznych, gdzie rzadko obserwuje się ciężkie zakażenia, to nierozpoznana schistosomatoza u imigrantów może mieć konsekwencje, którym można zapobiec dzięki wczesnemu rozpoznaniu i leczeniu. Często jedynym przejawem zakażenia pasożytniczego jest eozynofilia stwierdzana we krwi obwodowej.

W ostatnio opublikowanych wytycznych (ryc. 2) przedstawiono prostą strategię wykluczania medycznie istotnych zakażeń pasożytniczych u pacjentów z eozynofilią, którzy podróżowali do krajów tropikalnych. ⁸

Rycina 2. Diagnostyka bezobjawowej eozynofilii w zależności od obszaru geograficznego, na którym doszło do ekspozycji

Te zalecenia są częściowo oparte na badaniach, w których stwierdzono, że schistosomatoza jest najczęstszym zakażeniem pasożytniczym wśród pacjentów kierowanych do londyńskiego szpitala chorób tropikalnych (Hospital for Tropical Diseases) z powodu eozynofilii, ⁹ a u 50% pacjentów, u których rozpoznano schistosomatozę, zakażenie to przebiegało bezobjawowo. ¹⁰ Nie zawsze musi występować eozynofilia: w tej kohorcie u 56% pacjentów zakażonych przywrami z rodzaju Schistosoma bezwzględna liczba granulocytów kwasochłonnych była prawidłowa. Ze względu na „okno” czasowe między zakażeniem a wytwarzaniem jaj (o czym wspomniano wcześniej) badania przesiewowe osób podróżujących, obejmujące badanie mikroskopowe kału i moczu oraz badania serologiczne, powinny być przeprowadzane nie wcześniej niż po 3 miesiącach od ekspozycji. ¹¹ Co więcej, prazykwantel charakteryzuje się niską skutecznością wobec niedojrzałych robaków, dlatego konieczne jest powtarzanie leczenia u osób z ostrą schistosomatozą. ¹²

Najnowsze badania

Programy masowego leczenia prowadzone na szeroką skalę w krajach endemicznego występowania schistosomatozy są skutecznym sposobem zmniejszania chorobowości. ¹³ Bezpośredni związek między ciężkością zakażeń mierzoną liczbą dorosłych pasożytów w organizmie zakażonej osoby a ciężkością choroby oznacza, że systematyczne leczenie przeciwpasożytnicze zmniejszy endemiczne rozpowszechnienie choroby i wynikającą z tego chorobowość, ale zmniejszenie transmisji choroby w populacji w stopniu wystarczającym do wyeliminowania tego zakażenia będzie wymagać dalszego globalnego zaangażowania politycznego i finansowego. Tematem niedawno zakończonych i trwających badań jest również wpływ zakażenia przywrami z rodzaju Schistosoma na inne patogeny, takie jak prątki gruźlicy, zarodźce malarii oraz ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV – human immunodeficiency virus). Ryzyko osłabiania przez zakażenie pasożytnicze ochronnych odpowiedzi immunologicznych przeciwko innym antygenom uzasadnia zbadanie tej kwestii we właściwie przeprowadzonych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych. ¹⁴

W niedawnych badaniach wykazano skuteczność działania leków przeciwmalarycznych (pochodne artemizyniny, meflochina oraz preparat skojarzony sulfadoksyny z pirymetaminą) na przywry z rodzaju Schistosoma, zwłaszcza przeciwko niedojrzałym pasożytom. Na razie nie ma jednak wystarczających dowodów, aby można było zalecać wykorzystywanie tych leków do prewencji lub leczenia tego zakażenia. Skuteczność skojarzenia dwóch leków wykazano w małych randomizowanych, otwartych badaniach klinicznych przeprowadzonych wśród dzieci w Afryce Zachodniej. ^{15, 16}

Podziękowania

Składam podziękowania Anastasii Chew i Christopherowi Whitty’emu za udostępnienie danych z analizy dotyczącej pacjentów ze schistosomatozą leczonych w Hospital for Tropical Diseases w Londynie.