Dostęp Otwarty

Gastroenterologia

Kiedy spodziewać się zwiększonego ryzyka złamań związanego z leczeniem inhibitorami pompy protonowej?

Joel J. Heidelbaugh, MD, FAAFP, FACG

Departments of Family Medicine and Urology, University of Michigan Medical School, Ann Arbor, USA

PPI therapy: When to worry about fracture risk

The Journal of Family Practice 2011;60(5):255-260

Tłum. dr n. med. Karolina Radwan-Kwiatek

Adres do korespondencji: Joel J. Heidelbaugh, MD, FAAFP, FACG, Ypsilanti Health Center, 200 Arnet Suite 200, Ypsilanti, MI 48198. E-mail: jheidel@umich.edu

Długotrwałe stosowanie inhibitorów pompy protonowej (PPI – proton pump inhibitor) w wysokich dawkach może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem złamań, jednak dane dotyczące tego zagrożenia nie są jednoznaczne. W artykule przedstawiono sytuacje, w których należy uwzględnić potencjalne wystąpienie tego działania niepożądanego.

Przypadek 1

Damian F, * 39-letni pacjent, z zawodu robotnik budowlany, przyjmujący omeprazol z powodu przewlekle występujących objawów choroby refluksowej przełyku (GERD – gastroesophageal reflux disease), zgłosił się w celu przedłużenia leczenia. W ciągu ostatnich lat miał kilka wypadków – raz spadł z  drabiny, innym razem natomiast ze schodów. Żadne z tych wydarzeń nie doprowadziło jednak do istotnych urazów. Damian przyznaje, że mógłby sam lepiej kontrolować objawy GERD poprzez unikanie pikantnych i tłustych potraw, ograniczenie spożycia alkoholu oraz zaprzestanie palenia tytoniu. Zamiast jednak zmienić styl życia, woli przyjmować omeprazol prawie każdego dnia.

Przypadek 2

Estella G, * 71-letnia emerytka, od niemal 20 lat przyjmuje inhibitor pompy protonowej (PPI) z powodu przewlekle występujących objawów GERD oraz nadżerkowego zapalenia przełyku. Pacjentka jest drobnej budowy ciała (BMI=19,8 kg/m2@@@), w przeszłości była palaczką tytoniu (1,5 paczki papierosów dziennie). Oba te czynniki wpływają na wzrost ryzyka rozwoju osteoporozy. U pacjentki nigdy wcześniej nie wykonywano badania densytometrycznego metodą rentgenowskiej absorpcjometrii podwójnej energii (DXA – dual energy x-ray absorptiometry).

Inhibitory pompy protonowej należą do jednej z najczęściej przepisywanych grup leków w Stanach Zjednoczonych.1 Stwierdzono jednak, że ich stosowanie wiąże się ze wzrostem ryzyka występowania złamań. W raporcie dotyczącym bezpieczeństwa leków przygotowanym przez Food and Drug Administration (FDA), opublikowanym w marcu 2011 r., zaznaczono, że problem ten w mniejszym stopniu dotyczy leczenia niskimi dawkami przez krótki czas, do czego służą PPI dostępne bez recepty. W grupie zwiększonego ryzyka natomiast znajdują się pacjenci przyjmujący PPI w wyższych dawkach niż dostępne bez recepty lub są leczeni tymi lekami dłużej niż przez rok.2

Zalecenia praktyczne

Racjonalnym oraz uzasadnionym ze względu na efektywność kosztów sposobem postępowania u większości pacjentów z przewlekle występującą zgagą i regurgitacjami jest leczenie inhibitorami pompy protonowej według zasady „step-down”, polegającej na dążeniu do zastosowania najniższej skutecznej dawki leku, lub leczenie antagonistami receptora H2 (H2RA – histamine-2 receptor antagonist). A

Pacjentom w podeszłym wieku wymagającym długotrwałego stosowania PPI w wysokich dawkach należy zalecać zwiększenie dziennej podaży wapnia w diecie lub pod postacią suplementów. C

Siła zaleceń (SOR – strength of recommendation)

A – Zalecenia oparte na danych dobrej jakości

B – Zalecenia oparte na danych o ograniczonej jakości lub sprzecznych

C – Zalecenia oparte na wspólnym stanowisku ekspertów, doświadczeniu klinicznym, opiniach, opisach przypadków

Jakie byłoby twoje postępowanie, gdyby Damian i Estella byli twoimi pacjentami? Czy zadecydowałbyś o kontynuacji leczenia PPI, czy też zaproponowałbyś inną opcję terapeutyczną?

Jak należy postępować w przypadku innych pacjentów z przewlekle występującymi objawami chorób górnego odcinka przewodu pokarmowego? Niniejszy przegląd danych ma na celu ułatwienie odpowiedzi na powyższe pytania.

*Przytoczone opisy oparte są na prawdziwych przypadkach pacjentów z praktyki klinicznej autora artykułu. Ich imiona i dane zmieniono w celu ochrony ich tożsamości.

Jak wysokie jest ryzyko wystąpienia złamań?

Dane naukowe są niejednoznaczne lub niepełne

W kilku badaniach retrospektywnych stwierdzono umiarkowany wzrost ryzyka złamań szyjki kości udowej, kręgosłupa oraz dalszego końca kości promieniowej u mężczyzn i kobiet przyjmujących PPI. Wyższe ryzyko występowało u pacjentów leczonych lekami z tej grupy w dawkach wyższych od standardowych przez okres dłuższy niż cztery lata.3-6 Dodatkowo na wzrost ryzyka złamań mogą wpływać inne czynniki (nadużywanie alkoholu, palenie papierosów, cukrzyca oraz choroby neurologiczne i choroby nerek).6 W innych badaniach retrospektywnych, jak i w pracach prospektywnych, nie wykazano istotnego wzrostu ryzyka złamań u chorych przyjmujących PPI nawet po pięciu latach leczenia.7 W kilku badaniach, w których nie udowodniono istnienia zwiększonego ryzyka osteoporozy związanego ze stosowaniem PPI, badane grupy były nieliczne, w wyniku czego przedziały ufności były szerokie.8,9 Wyniki otrzymane w sześciu retrospektywnych badaniach porównawczych przypadków, badaniach kohortowych i przekrojowych oraz w dwóch prospektywnych badaniach kohortowych podsumowano w tabeli 1.

Tabela 1. Ryzyko złamań związane ze stosowaniem PPI

Badanie/rok (liczba osób)

Rodzaj badania

Zdarzenia w trakcie badania

OR (95% Cl)

Yang/20063
(13 556)

Zagnieżdżone badanie kliniczno-kontrolne

Złamania szyjki kości udowej:

1 rok

Powyżej 1 roku (>1,75 × średnia dawka dobowa)

Po 4 latach

1,22 (1,15-1,30)

2,65 (1,80- 3,90)

1,59 (1,39-1,80)

Vestergaard 20064
(124 655)

Kliniczno-kontrolne

Złamania ogółem (PPI przez 1 rok)

Złamania szyjki kości udowej (PPI przez 1 rok)

Złamania kręgosłupa (PPI przez 1 rok)

1,18 (1,12-1,43)

1,45 (1,28-1,65)

1,60 (1,25-2,04)

Targownik/20085
(15 792)

Retrospektywne badanie kohortowe z doborem dopasowanym

Złamania szyjki kości udowej

5 lat

7 lat

Każde złamanie osteoporotyczne >7 lat

1,62 (1,02-2,58)

4,55 (1,68-12,3)

1,92 (1,16-3,18)

Kaye/20088
(1098)

Kliniczno-kontrolne z doborem dopasowanym

Złamania szyjki kości udowej*

0,9 (0,7-1,1)

Corley/20106
(33 752)

Kliniczno-kontrolne

Każde złamanie >2 lat + 1 czynnik ryzyka

1,30 (1,21-1,39)

Targownik/20107
(5789)

Retrospektywne przekrojowe

Osteoporoza w obrębie szyjki kości udowej (>5 lat)

Osteoporoza kręgosłupa lędźwiowego (>5 lat)

0,84 (0,55-1,34)

0,79 (0,59-1,06)

Yu/20089
(10 215)

Prospektywne badanie kohortowe

Złamania szyjki kości udowej (aktualne leczenie):

Mężczyźni

Kobiety

Złamania niedotyczące kręgosłupa (aktualne leczenie):

Mężczyźni

Kobiety

0,62 (0,26-1,44)

1,16 (0,80-1,67)

1,21 (0,91-1,62)

1,34 (1,10-1,64)

Gray/201013
(2831)

Prospektywne badanie kohortowe

Złamania szyjki kości udowej (aktualne leczenie)

Złamania kręgosłupa (aktualne leczenie)

Złamania nadgarstka (aktualne leczenie)

Złamania ogółem (aktualne leczenie)

1,00 (0,71-1,40)

1,47 (1,18-1,82)

1,26 (1,05-1,51)

1,25 (1,15-1,36)

*W grupie pacjentów otrzymujących PPI.

9494 osób niestosujących PPI, 721 osób przyjmujących PPI.

Skorygowany współczynnik ryzyka.

CI (confidence interwal) – przedział ufności; OR (odds ratio) – iloraz szans; PPI – inhibitor pompy protonowej

Nie zrealizowano dotychczas żadnego randomizowanego badania klinicznego z grupą kontrolną prowadzonego metodą ślepej próby oceniającego potencjalny wzrost ryzyka występowania złamań związanych ze stosowaniem PPI.

Czy leki z grupy inhibitorów pompy protonowej wpływają na metabolizm wapnia?

Wyniki badań nie są jednoznaczne również w tej kwestii. Inhibitory pompy protonowej hamują produkcję oraz wydzielanie kwasu solnego w żołądku, który wpływa na wchłanianie wapnia w jelicie cienkim.10 Dane dotyczące roli żołądkowego kwasu solnego w procesie wchłaniania wapnia są jednak sprzeczne. Osteoklasty posiadają również pompy protonowe. Niektórzy badacze sugerują, że PPI mają zdolność hamowania ich aktywności, co prowadzi do zmniejszenia resorpcji tkanki kostnej.11 Obecnie dostępne wyniki, dotyczące wpływu PPI na jelitową absorpcję wapnia, pochodzą z badań, których wiarygodność jest ograniczona ze względu na fakt, że objęły pacjentów ze współistniejącymi chorobami przewlekłymi, wpływającymi na pogorszenie metabolizmu wapnia, takimi jak: niewydolność nerek, leczona hemodializami bądź z towarzyszącą hypo- lub achlorhydrią.12 Konieczne jest wykonanie długoterminowych randomizowanych badań klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby w celu określenia, czy stosowanie PPI wpływa hamująco na wchłanianie wapnia w jelitach oraz czy w konsekwencji powoduje zaburzenia związane z resorpcją tkanki kostnej i wiąże się ze zwiększonym ryzykiem złamań.

Przegląd piśmiennictwa

Różna odpowiedź na leczenie PPI, związana z dawką i czasem trwania terapii, oraz fakt, że hamowanie wydzielania kwasu solnego może wpływać na zmniejszenie wchłaniania wapnia, potwierdzałyby logiczny związek między stosowaniem PPI a ryzykiem złamań. Dowody dotyczące tej zależności są jednak ograniczone ze względu na niską siłę sugerowanego związku (większość wartości ilorazu szans <2) oraz brak danych oceniających wpływ czynników zakłócających.3,5,6,9 Głównym ograniczeniem wcześniejszych badań jest fakt, że nie miały one na celu określenia swoistego mechanizmu leżącego u podstaw zależności pomiędzy leczeniem PPI a ryzkiem złamań.