Dostęp Otwarty

Pulmonologia

Infekcje układu oddechowego w astmie

prof. dr hab. med. Jerzy Liebhart

Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Geriatrii i Alergologii, AM, Wrocław

Znaczenie infekcji układu oddechowego dla patogenezy i przebiegu astmy jest od lat przedmiotem licznych badań i dyskusji. Dopiero rozwój technik molekularnych pozwolił na głębszą ocenę skali i wagi tego problemu. Wiemy już, że infekcje wirusowe są najczęstszą przyczyną zaostrzeń astmy i mogą co najmniej przyspieszać ujawnienie się jej objawów. Najnowsze doniesienia wskazują, że bakterie, zwłaszcza atypowe, tj. Chlamydophila pneumoniaeMycoplasma pneumoniae, prawdopodobnie również współuczestniczą w tych procesach.

Infekcje wirusowe

Z patogenezą rozwoju objawów astmy oraz jej zaostrzeń łączone są wirusy zawierające jednoniciowy RNA: syncytialny wirus oddechowy (RSV – respiratory syncytial virus), rynowirusy (RV, HRV – human rhinovirus), metapneumowirus, a także wirusy grypy i paragrypy, koronawirusy, enterowirusy oraz zawierające dwuniciowy DNA adenowirusy.1,2

U niemowląt i małych dzieci niezwykle częste są zakażenia RSV. Przebywa je około 70% dzieci w wieku do 1. r.ż. i blisko 100% w wieku do trzech lat. Zazwyczaj przebiegają pod postacią łagodnych infekcji górnych dróg oddechowych, w części przypadków mogą jednak wywoływać ciężkie zapalenie oskrzelików (bronchiolitis), któremu towarzyszą incydenty świszczącego oddechu.3 W prospektywnych badaniach wykazano, że około 40% tych dzieci ma później napady świszczącego oddechu albo demonstruje pełny obraz astmy.4,5 Według Choi i wsp.6 bardziej podatne na bronchiolitis miałyby być dzieci z polimorfizmem genu dla interleukiny 4 (IL-4) odpowiedzialnego za wzrost ekspresji tej cytokiny. Godne odnotowania są wyniki eksperymentu in vitro przeprowadzonego przez Jacksona i Scotta, którzy w hodowli jednojądrzastych komórek krwi ludzkiej wykazali, że kodowane przez RSV białko G indukuje produkcję IL-4 oraz IL-10, sprzyjając przez to odpowiedzi immunologicznej typu Th2.7 W ten proces mogą być zaangażowane również neurokininy po uwrażliwieniu przez RSV oskrzeli na działanie substancji P.8 Rozwijająca się w drogach oddechowych infekcja wirusowa powoduje uszkodzenie nabłonka oskrzeli i wzrost stopnia ich nadreaktywności.2 Przytoczone wyżej doniesienia nie pozwalają jednak rozstrzygnąć, czy zakażenie RSV jest w tych przypadkach czynnikiem wywołującym, czy tylko przyspieszającym ujawnienie się objawów astmy.

Z drugiej strony inne doniesienia sugerują, że infekcje wirusem odry, a nawet RSV mogą wywierać efekt protekcyjny (tzw. hipoteza higieniczna).9-11 Tu z kolei należy pamiętać, że jest ona oparta na wynikach badań retrospektywnych, a więc podatnych na wpływ różnorodnych czynników zakłócających wnioskowanie (confounding factors) i w związku z tym nie pozwala na zidentyfikowanie z zadowalająco wysokim prawdopodobieństwem konkretnych czynników sprawczych. Przypomina o tym najnowsza metaanaliza, której autorzy pokazali, iż przed rozwojem objawów astmy u dzieci w wieku szkolnym może do pewnego stopnia chronić wczesna ekspozycja na wiele różnych endotoksyn bakteryjnych.12

Chorzy na astmę są bardziej podatni na wirusowe infekcje układu oddechowego, ponieważ ich komórki jednojądrzaste krwi obwodowej oraz nabłonek oskrzeli produkują mniej interferonu β (IFN-β).13,14 Już od wielu lat uważano, że zakażenia wirusami oddechowymi mogą odgrywać istotną rolę w zaostrzeniach astmy.15 Jednak do niedawna ta hipoteza była trudna do udowodnienia ze względu na niską czułość stosowanych w wirusologii metod. Wprowadzenie technik molekularnych np. PCR (polymeraze chain reaction) blisko trzykrotnie zwiększyło możliwości wykrywania infekcji wirusowych i pozwoliło na bardziej precyzyjną ocenę skali tego problemu.16

W 2011 r. opublikowano raport GA2LEN (Global Allergy and Asthma European Network) będący podsumowaniem doniesień na temat roli wirusów i bakterii w zaostrzeniach astmy.1 Dane dotyczące zakażeń wirusami przedstawione są w tabeli 1.

Tabela 1. Częstość występowania wirusów wykrywanych w zaostrzeniach astmy według przeglądu doniesień literaturowych dokonanego w ramach projektu GA2LEN-DARE1 (w nawiasach podano mediany)

Patogen

Dzieci do 6. r.ż.

Dzieci 6-17 lat

Dorośli

Istotność w porównaniu z kontrolą

Rynowirusy

17-78% (33%)

42-82 (55%)

8-65 (29%)

Tak

RSV

2-68% (19%)

1,5-12 (4%)

0-39 (3%)

Tylko u niemowląt

Wirusy grypy

1-20% (3%)

0-7% (2,5%)

8-25% (23%)

Tylko u dorosłych

Wirusy paragrypy

4-12% (7,5%)

0-7% (2%)

0-18% (0%)

Nie

Enterowirusy

12-25% (18%)

5-16% (7%)

Niedostateczne informacje

Niedostateczne informacje

Koronawirusy

0-5% (2%)

0-13% (1%)

4-21% (12%)

Nie

Adenowirusy

1,5-8% (4,5%)

0-71% (0%)

1-3% (2%)

Nie

Metapneumowirus

1,5-9% (4%)

4-7,5% (4%)

7%

Niedostateczne informacje

Za pomocą techniki PCR obecność wirusów oddechowych w wydzielinie z nosa zdołano potwierdzić aż w 62-95% przypadków „ostrych incydentów świszczącego oddechu” u dzieci. U dorosłych ten odsetek jest niższy i zawiera się w przedziale 41-78%.1

We wszystkich analizowanych grupach wiekowych dominującym patogenem były rynowirusy, których obecność stwierdzano statystycznie istotnie częściej we wszystkich kategoriach wiekowych pacjentów z zaostrzeniem astmy. Wirusy paragrypy w istotny sposób kojarzyły się z zaostrzeniem astmy tylko u dorosłych, a RSV wyłącznie u niemowląt. Tego rodzaju zależności nie wykazano dla koronawirusów, adenowirusów i wirusów paragrypy, podczas gdy dla enterowirusów oraz metapneumowirusa nie przeprowadzono wystarczająco wiarygodnych analiz statystycznych.

Dyskutowany jest patomechanizm, na którego drodze rynowirusy mogą wywoływać zaostrzenia astmy, pomimo iż namnażają się głównie (choć nie wyłącznie) w górnych drogach oddechowych. Podkreśla się, że podstawowym receptorem dla RV w obrębie nabłonka dróg oddechowych są cząsteczki adhezji międzykomórkowej – ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1), które w znaczący sposób współuczestniczą w patogenezie alergicznego zapalenia,17,18 a zainfekowane przez RV komórki nabłonka oskrzeli produkują zwiększone ilości chemokin: eotaksyny i RANTES (regulated on activation normal T cell expressed and secreted).19

Dodatkowym argumentem przemawiającym za udziałem RV w zaostrzeniach astmy jest zjawisko określane mianem „wrześniowej epidemii astmy”. Wykazano bowiem, że liczba przyjęć do szpitala, interwencji na oddziałach ratunkowych i konsultacji specjalistycznych dzieci chorych na astmę w wielu krajach północnej półkuli wzrasta we wrześniu z możliwą do przewidzenia regularnością. Tego rodzaju doniesienia pochodzą z USA, Kanady, Wielkiej Brytanii, Meksyku, Izraela i Finlandii, gdzie 20-25% odnotowywanych w całym roku hospitalizacji z powodu astmy przypada właśnie w tym miesiącu.20 Wrzesień jest okresem zwiększonej zachorowalności na wszelkie infekcje wirusowe, wśród których ok. 77% stanowią infekcje wywoływane przez rynowirusy.21 Z kolei obecność RV potwierdzono w blisko 50% przypadków wrześniowych zaostrzeń astmy u dzieci.22

Infekcje bakteryjne

Dzięki technice PCR i metodom serologicznym znacząco wzrosła również wykrywalność zakażeń bakteriami atypowymi. Zwiększyła się także liczba opracowań analizujących związek pomiędzy przebiegiem astmy a infekcją Chlamydophila pneumoniae lub Mycoplasma pneumoniae. Ich podsumowanie można znaleźć w cytowanym już raporcie GA2LEN–DARE (tab. 2.)

Tabela 2. Częstość występowania bakterii atypowych wykrywanych w zaostrzeniach astmy według przeglądu doniesień literaturowych dokonanego w ramach projektu GA2LEN-DARE1 (w nawiasach podano mediany)

Patogen

Dzieci do 6. r.ż.

Dzieci 6-17 lat

Dorośli

Istotność w porównaniu z kontrolą

Chlamydophila pneumoniae

0-45% (4%)

4-23% (11%)

0-73% (13%)

Niedostateczne informacje

Mycoplasma pneumoniae

1-10% (2%)

0-50% (14%)

0-8% (4%)

Tylko u dzieci

W tym zestawieniu zwraca uwagę bardzo duży rozrzut wyników, zwłaszcza w odniesieniu do Chlamydophila pneumoniae. Między innymi z tego powodu autorzy raportu nie oszacowali sumarycznie, czy zakażenie tą bakterią statystycznie istotnie kojarzy się z zaostrzeniami astmy. W przypadku Mycoplasma pneumoniae statystyczną istotność wykazano w grupie dzieci starszych. W pojedynczych badaniach prospektywnych sygnalizowano, że chore na astmę dzieci zainfekowane bakteriami atypowymi mają cięższy przebieg astmy, z większą liczbą zaostrzeń.23,24

Powszechnie przyjęty jest pogląd, że typowe bakterie, takie jak Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae czy Moraxella catarrhalis, nie indukując zapalenia oskrzeli o profilu Th2, rzadko są przyczyną zaostrzeń astmy.25 Z drugiej strony w dużych populacyjnych badaniach przeprowadzonych w USA i Finlandii wykazano, że chorzy na astmę są bardziej podatni na infekcje pneumokokowe.26,27 W tym aspekcie godne uwagi są wyniki uzyskane przez Bisgaarda i wsp.28 W ramach tego kohortowego badania o akronimie COPSAC (Copenhagen Prospective Study on Asthma in Childhood) od 321 noworodków urodzonych przez chore na astmę matki pobrano podkrtaniowo materiał, który następnie poddano hodowli w kierunku Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalisStaphylococcus aureus. U 21% dzieci stwierdzono kolonizację co najmniej jedną z trzech pierwszych wymienionych bakterii. W tej grupie, w trakcie dalszej pięcioletniej obserwacji, wykazano częstsze występowanie pierwszego incydentu świszczącego oddechu, przetrwałego świszczącego oddechu, hospitalizacji z powodu świszczącego oddechu oraz ostatecznie w wieku 5 lat pełnoobjawowej astmy. Przedstawione wyniki rzucają nowe światło na potencjalny udział infekcji bakteryjnych w patogenezie astmy.