Aldosteron i oporność tkanek na insulinę: dowody z badań klinicznych

Tabela 1. Kryteria rozpoznania zespołu kardiometabolicznego wg National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III z 2001 r.

Dane z piśmiennictwa każą sądzić, że istnieje ścisły związek między zwiększonym stężeniem aldosteronu, insulinoopornością i upośledzoną homeostazą węglowodanów. Zależność między zwiększonym stężeniem aldosteronu, nadciśnieniem tętniczym i nieprawidłowym metabolizmem glukozy sugerowały już wczesne prace opisowe.²⁰ Co więcej, w 2003 r. Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus uznał, że przyczyną cukrzycy typu 2 może być pierwotny hiperaldosteronizm.²¹ U osób otyłych obserwowano zależność między podwyższonym stężeniem aldosteronu i insulinoopornością.²² Podobne obserwacje poczyniono niedawno w badaniach Afroamerykanów, u których osoczowe stężenia aldosteronu korelowały dodatnio z obwodem pasa, całkowitym stężeniem cholesterolu, triglicerydów i insulinoopornością oraz rozpoznaniem zespołu kardiometabolicznego na podstawie kryteriów Adult Treatment Panel III (tab. 1). W badaniu tym osoczowe stężenie aldosteronu okazało się odwrotnie skorelowane z aktywnością reninową osocza, co nasuwa podejrzenie łagodnej postaci pierwotnego hiperaldosteronizmu w badanej populacji.²³ Bochud i wsp.²⁴ donieśli o podobnych wynikach obserwacji populacji rdzennych mieszkańców Afryki.

Nieprawidłowo wysokie stężenia aldosteronu są także związane z ryzykiem chorób układu krążenia, i to niezależnie od wpływu na ciśnienie tętnicze.²⁵ U kobiet w wieku przedmenopauzalnym, z prawidłowym ciśnieniem tętniczym, otyłością trzewną i insulinoopornością stwierdzono zwiększone stężenia krążącego aldosteronu, siarczanu dehydroepiandrosteronu i kortyzolu, niezależnie od aktywności reninowej osocza.²⁶ W tym badaniu umiarkowane zmniejszenie masy ciała (średnio 15,1 kg) powodowało istotne zmniejszenie stężenia aldosteronu i poprawę wrażliwości na insulinę. W innym badaniu wykazano, że u otyłych chorych na nadciśnienie tętnicze poprawie wrażliwości na insulinę, uzyskanej dzięki obniżeniu wagi (ok. 10%) w wyniku zastosowania ubogokalorycznej diety, towarzyszyło obniżenie ciśnienia tętniczego, zmniejszenie aktywności układu współczulnego, zmniejszenie aktywności reninowej osocza i obniżenie stężenia aldosteronu.²⁷

U pacjentów z pierwotnym hiperaldosteronizmem następuje zwiększony wyrzut insuliny po doustnym obciążeniu glukozą, a także zmniejszenie wrażliwości na insulinę (w stosunku do dobranych pod względem wieku, płci i BMI osób z prawidłowym ciśnieniem tętniczym). W niedawno zakończonym badaniu z udziałem 356 osób rasy białej z nadwagą (BMI średnio 27,9) i samoistnym nadciśnieniem tętniczym stężenie aldosteronu w osoczu korelowało dodatnio ze stężeniem insuliny, peptydu C, insulinoopornością mierzoną na podstawie matematycznego modelu oceny homeostazy oraz obniżeniem klirensu metabolicznego glukozy w czasie klamry euglikemiczno-hiperinsulinemicznej. Związki te okazały się niezależne od osoczowego stężenia potasu i kortyzolu, co potwierdzałoby rolę aldosteronu w patofizjologii nadciśnienia tętniczego, choroby układu krążenia i przewlekłej choroby nerek.^6,28 Wykazano, że chirurgiczne usunięcie gruczolaków wytwarzających aldosteron, a także farmakoterapia spironolaktonem istotnie zmniejszają u chorych z pierwotnym hiperaldosteronizmem ciśnienie tętnicze i przywracają prawidłową wrażliwość na insulinę.²⁹

Wreszcie, zastosowanie antagonistów receptorów mineralokortykosteroidowych, np. spironolaktonu lub eplerenonu, u pacjentów z cukrzycą typu 2 już otrzymujących inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) lub antagonistów receptorów dla angiotensyny (sartany) istotnie zmniejsza białkomocz, który jest markerem dysfunkcji śródbłonka i wskaźnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego.³⁰ Mimo przewlekłej farmakologicznej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron za pomocą inhibitorów ACE lub sartanów, u znacznego odsetka pacjentów może się utrzymywać zwiększone stężenie aldosteronu. Przyczyną tego jest niecałkowite zahamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron (zjawisko to znane jest pod nazwą ucieczki aldosteronu), czemu często towarzyszy białkomocz, który można zmniejszyć za pomocą antagonistów receptora mineralokortykoidowego.³¹ Korzyści z blokowania działania aldosteronu potwierdzono też w niedawnym badaniu, w którym wykazano, że eplerenon poprawiał perfuzję wieńcową ocenianą na podstawie rezerwy przepływu w teście stymulacji adenozyną; grupą badaną byli pacjenci z cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią leczeni już wcześniej enalaprylem, grupą kontrolną – pacjenci otrzymujący hydrochlorotiazyd. Uzyskane wyniki były niezależne od zmian ciśnienia tętniczego.³² Możliwości skojarzonego leczenia inhibitorami ACE (bądź sartanami) i spironolaktonem są jednak ograniczone przez niewielkie, ale istotne ryzyko hiperkaliemii.

Wnioski i perspektywy

Trwają nowe badania nad zależnościami między mineralokortykosteroidami, ostatnią składową układu renina-angiotensyna-aldosteron, insulinoopornością, zespołem kardiometabolicznym, cukrzycą typu 2, nadciśnieniem tętniczym oraz patogenezą chorób układu krążenia i przewlekłej choroby nerek. Badania przedkliniczne i kliniczne dostarczają coraz więcej danych na temat mechanizmów, w jakich aldosteron doprowadza do dysfunkcji układu krążenia zwiększającej ryzyko chorób układu krążenia i przewlekłej choroby nerek. Zaburzenia te są niezależne od zmian ciśnienia tętniczego i być może wynikają z wpływu mineralokortykosteroidów na wytwarzanie receptora dla insuliny i jego powinowactwo do insuliny lub na przekaźnictwo sygnałów wewnątrz komórki. Tu aldosteron wydaje się działać wielorako, aktywując oksydazę NADPH i nasilając wytwarzanie wolnych rodników, co potwierdzono w badaniach eksperymentalnych. Nadmierne wytwarzanie wolnych rodników może z kolei bezpośrednio upośledzać przekaźnictwo sygnałów wewnątrz komórki poprzez modulację działania swoistych fosfataz⁷ i utratę IRS-1 w wyniku ubikwitynizacji i degradacji proteasomalnej, o czym wspomniano wcześniej. Do zjawisk tych dochodzi w wyniku aktywacji receptora AT₁ przez angiotensynę II. Są one ściśle związane z proliferacją, włóknieniem i stanem zapalnym rozwijającymi się w naczyniach pod wpływem aldosteronu.

Z klinicznego punktu widzenia bardzo ważna jest coraz większa świadomość kluczowej roli aldosteronu w kształtowaniu ryzyka sercowo-naczyniowego u osób z zespołem kardiometabolicznym i cukrzycą typu 2. Wiadomo, że mniej więcej połowa pacjentów z nadciśnieniem tętniczym może wykazywać cechy insulinooporności i że u 10% chorych z rozpoznaniem samoistnego nadciśnienia tętniczego występuje pierwotny hiperaldosteronizm.³³ Wykazano, że antagoniści receptorów dla mineralokortykosteroidów działają korzystnie: zmniejszają zachorowalność i śmiertelność osób z niewydolnością serca^34,35 i poprawiają insulinowrażliwość pacjentów z hiperaldosteronizmem. Wiedza na temat roli leków z grupy antagonistów receptorów dla mineralokortykosteroidowych prawdopodobnie umożliwi doskonalszą blokadę układu renina-angiotensyna-aldosteron i skuteczniejsze zapobieganie chorobom układu krążenia rozwijającym się u osób z nadciśnieniem tętniczym, zespołem kardiometabolicznym czy cukrzycą typu 2.