Komentarz

lek. Piotr Niewiński

prof. dr hab. med. Waldemar Banasiak

W codziennej praktyce klinicznej wielokrotnie spotykamy się z przypadkami współistnienia niewydolności serca i cukrzycy typu 2. Jak pokazują badania epidemiologiczne, 1/4 pacjentów z niewydolnością serca ma cukrzycę i podobnie u ok. 1/4 chorych na cukrzycę występują objawy niewydolności serca.¹ Tak znaczne nakładanie się tych stanów chorobowych świadczy o silnych powiązaniach patofizjologicznych. I rzeczywiście, cukrzyca predysponuje do rozwoju niewydolności serca, ale też niewydolne serce, głównie za sprawą pobudzenia układu współczulnego i rozwoju niekorzystnej kaskady metabolicznej, powoduje narastanie insulinooporności i w konsekwencji może prowadzić do rozwoju cukrzycy.² Z tego też powodu wydaje się, że zanim staniemy w obliczu konieczności leczenia obu patologii u konkretnego pacjenta, niesłychanie ważne jest poszukiwanie czynników ryzyka rozwoju niewydolności serca u chorych na cukrzycę oraz predyktorów wystąpienia cukrzycy u pacjentów z niewydolnością serca. W przypadku stwierdzenia ich obecności dzięki optymalizacji terapii możliwe jest zapobieganie rozwojowi tej dramatycznej koegzystencji, która odpowiada za 75% umieralność w ciągu 5 lat od rozpoznania niewydolności serca.³ O jakich czynnikach ryzyka myślimy? W przypadku chorego na cukrzycę są to: zwiększony odsetek HbA_1c,⁴ wysoki indeks masy ciała,⁵ zaawansowany wiek,⁶ choroba niedokrwienna serca,⁷ stosowanie insuliny,⁴ schyłkowa niewydolność nerek,⁷ białkomocz, albuminuria,⁸ retinopatia⁹ oraz długi czas trwania cukrzycy.⁴ Natomiast w przypadku niewydolności serca udowodniono dotychczas, że tylko zaawansowanie choroby wyrażone klasą czynnościową NYHA koreluje z możliwością rozwoju cukrzycy¹⁰ Czy obecnie możemy skutecznie zapobiegać niewydolności serca u chorego na cukrzycę i na odwrót? W dużych badaniach klinicznych nad prewencją rozwoju niewydolności serca u chorego na cukrzycę wykazano skuteczność ramiprylu w optymalnej kontroli ciśnienia tętniczego (MICRO-HOPE¹¹), losartanu przy współistnieniu cukrzycy z nefropatią (RENAAL¹²), a także dużej dawki atorwastatyny u chorych z chorobą wieńcową (TNT¹³). Z kolei w zapobieganiu rozwojowi cukrzycy u chorego z niewydolnością serca udowodniono korzystne działanie enalaprylu (SOLVD¹⁴), kandesartanu (CHARM¹⁵) oraz karwedylolu w porównaniu z metoprololem (COMET¹⁶).

Na pytanie, jak leczyć niewydolność serca u chorego na cukrzycę, bez zastanowienia można odpowiedzieć: tak samo jak bez współistniejącej cukrzycy. Trudno jednak znaleźć rzetelne dowody pochodzące z prospektywnych badań potwierdzające to twierdzenie. Co więcej, sprawa zaczyna się bardziej komplikować, gdy znajdujemy publikacje wskazujące na niekorzystne oddziaływanie niektórych leków hipoglikemizujących w przypadku stosowania ich u pacjentów z niewydolnością serca. Jak zatem postępować z pacjentami z niewydolnością serca i współistniejącą cukrzycą, gdy istnieje wiele wątpliwości? W komentarzu postaramy się odpowiedzieć na kilka istotnych z klinicznego punktu widzenia pytań.

Czy napotykamy trudności w rozpoznawaniu niewydolności serca u chorych z cukrzycą?

Wydaje się, że to proste zadanie. Rzeczywiście, w sytuacji klinicznej, gdy chory przywożony jest do szpitala z pełnoobjawowym obrzękiem płuc, rozpoznanie niewydolności serca nie nastręcza większych trudności. Kiedy jednak zgłasza on niecharakterystyczne objawy kliniczne związane z upośledzeniem funkcji skurczowej i rozkurczowej serca, takie jak postępujące ograniczenie sprawności fizycznej, uczucie duszności, wówczas mogą wystąpić problemy z ustaleniem właściwego rozpoznania. Sprawa komplikuje się bardziej, ponieważ stwierdzenie znacznie obniżonej funkcji skurczowej serca (EF <35%) nie jest równoznaczne z klinicznym rozpoznaniem niewydolności serca, gdyż ponad 50% pacjentów nie ma objawów. Podobnie sytuacja wygląda podczas analizy różnorodnych objawów przedmiotowych, których wartość nie jest zbyt czułym narzędziem diagnostycznym, np. obrzęków kończyn dolnych. Wydaje się, że wobec tych wątpliwości warto przypomnieć sobie algorytm postępowania diagnostycznego w celu obiektywnego potwierdzenia niewydolności serca. Bardzo ważne miejsce zajmuje w nim oznaczanie stężeń mózgowych peptydów natriuretycznych, po które sięgamy w sytuacjach podejrzenia niewydolności serca i po wcześniejszym wykonaniu badania EKG, RTG klatki piersiowej i UKG.

Niewydolność serca i cukrzyca – u kogo i kiedy wykonać koronarografię?

Oczywiście nie mamy wątpliwości, jeżeli pacjent z objawami niewydolności serca zgłasza typowe dolegliwości dławicowe lub stwierdza się u niego kliniczny obraz ostrego zespołu wieńcowego. Inaczej jest, gdy pacjent z zaawansowaną niewydolnością serca i cukrzycą nie zgłasza dolegliwości dławicowych albo występują one rzadko. Zastanawiamy się wtedy, na ile zabieg rewaskularyzacyjny (przezskórna angioplastyka wieńcowa – PCI, czy przęsłowanie aortalno-wieńcowe – CABG) będzie dla niego korzystny. Zabieg taki warto wykonać w przypadku potwierdzenia obecności żywotnego miokardium. Przy współistnieniu cukrzycy należy ponadto pamiętać o przewlekłej niewydolności nerek, a w przypadku jej niewystępowania – o zwiększonym ryzyku wystąpienia pokontrastowej nefropatii po badaniu koronarograficznym. W związku z tym przed podjęciem decyzji o koronarografii należy odpowiedzieć sobie na pytanie, czy u pacjenta w ogóle jest możliwe wykonanie jakiegokolwiek zabiegu rewaskularyzacyjnego. Jeżeli uznamy, że nie, wówczas należy zoptymalizować terapię farmakologiczną niewydolności serca i cukrzycy. W każdym przypadku należy zaś rozważyć, czy pacjent nie jest kandydatem do implantacji kardiowertera lub urządzenia resynchronizującego. Jeśli uznamy, że chory spełnia warunki przeprowadzenia u niego zabiegu rewaskularyzacyjnego, wówczas przed koronarografią warto dokonać oceny żywotności miokardium. W przypadku braku objawów jego żywotności postępujemy jak wyżej, a w sytuacji potwierdzenia żywotności wykonujemy koronarografię i w zależności od jej wyniku decydujemy o rodzaju zabiegu rewaskularyzacyjnego. Warto w tym miejscu zwrócić uwagę na to, że przy obecności choroby wielonaczyniowej i występowaniu niewydolności serca oraz współistniejącej cukrzycy pacjent jest idealnym kandydatem do zabiegu CABG według obowiązujących standardów. W naszym ośrodku w trakcie wspólnych konsultacji kardiologów z kardiochirurgami tego typu przypadków po ocenie ryzyka zabiegu kardiochirurgicznego wielokrotnie decydujemy się na wykonanie PCI jako interwencji alternatywnej i mniej obciążającej dla pacjenta.

Czy leczenie farmakologiczne niewydolności serca różni się w przypadku współistnienia cukrzycy?

Obecnie nie ma żadnych podstaw, by twierdzić, że podstawowe grupy leków (inhibitory konwertazy angiotensyny, sartany, β-adrenolityki, antagoniści aldosteronu, digoksyna, hydralazyna i izosorbit dwunitratu, leki moczopędne) wykorzystywane w leczeniu pacjentów z niewydolnością serca bez cukrzycy powinny być stosowane lub nie według innych zasad, jeżeli współistnieje cukrzyca. Podejmując decyzje terapeutyczne, warto jednak pamiętać o pewnych danych, które pozyskaliśmy z różnych badań klinicznych w poprzednich latach, a dotyczących działania poszczególnych grup leków stosowanych w terapii niewydolności serca. I tak w przypadku diuretyków tiazydowych należy liczyć się z ich efektem hiperglikemizującym przy długotrwałym przyjmowaniu. Skuteczność leków moczopędnych może być ponadto znacząco różna z zależności od czynności filtracyjnej nerek, która u chorych na cukrzycę jest często upośledzona. Interesujące spostrzeżenia dotyczące inhibitorów konwertazy angiotensyny przyniosła retrospektywna analiza badania ATLAS.¹⁷ Okazało się, że u chorych na cukrzycę duża dawka lizynoprylu w porównaniu z dawką małą przyniosła istotnie większą poprawę w zakresie śmiertelności niż u pacjentów nieobciążonych tą chorobą (14% v. 6%). Pewne kontrowersje istnieją wokół β-adrenolityków, co wydaje się niesłuszne. Leki te rzadziej zaleca się przy wypisie ze szpitala, jeśli u pacjenta współistnieje cukrzyca.¹⁸ Prawdopodobnie wynika to z obawy przed hipoglikemią, której ryzyko wzrasta zwłaszcza u osób w podeszłym wieku i gdy stosujemy nieselektywne β-adrenolityki.¹⁹ Innym problemem może być zakłócanie przez te leki odpowiedzi współczulnej na hipoglikemię.²⁰ Korzyści kliniczne wynikające z przyjmowania β-adrenolityków w przebiegu niewydolności serca bezsprzecznie przewyższają opisywane ryzyko. Warto podkreślić, że stosowanie karwedylolu, β-adrenolityku z komponentą adrenolityczną, zmniejsza ryzyko ujawnienia się insulinooporności.²¹

Czy zasady leczenia hipoglikemizującego w przypadku obecności niewydolności serca są takie same, czy inne?

W literaturze można znaleźć prace, w których przy omawianiu poszczególnych grup leków hipoglikemizujących wykazywany jest ich korzystny, neutralny lub niekorzystny profil działania, jeżeli stosuje się je u chorych z niewydolnością serca. Generalnie warto pamiętać, że przy uwzględnieniu wszystkich negatywnych informacji o działaniu leków hipoglikemizujących w tej populacji pacjentów tak naprawdę nie mamy im nic innego do zaoferowania, by obniżyć nadmiernie podwyższone stężenie glukozy we krwi. Warto zauważyć, że wiedza, którą obecnie dysponujemy, w dużej mierze pochodzi z niewielkiej liczby retrospektywnych badań kohortowych. W większości dużych badań dotyczących chorych na cukrzycę (UKPDS, DCCT, DIABHYCAR) obecność niewydolności serca była kryterium wykluczającym. Dotychczasowe doświadczenie kliniczne uzasadnia stosowanie leczenia hipoglikemizującego, które będzie normalizować glikemię stopniowo, nie nagle, co zabezpiecza pacjenta przed istotnymi klinicznie stanami hipoglikemii. Takie postępowanie wymusza na lekarzu baczne monitorowanie parametrów wyrównania cukrzycy i czynności nerek oraz stężeń elektrolitów. Podejście takie idzie w parze z wnioskami płynącymi z badań ACCORD,²² ADVANCE²³ i VADT,²⁴ ale także z niedawno opublikowanego na łamach „Journal American College of Cardiology” badania retrospektywnego, które dotyczyło chorych z cukrzycą i niewydolnością serca. Poprawę przeżycia stwierdzono wyłącznie w grupie chorych z odsetkiem HbA_1c między 7,1% a 7,8% (przeżycie porównywano z grupą o najintensywniejszej kontroli glikemii, tj. HbA_1c <6,4%).²⁵ Krzywa zależności między HbA_1c a niekorzystnym rokowaniem uzyskała kształt litery U. Czy opisywany przedział wartości jest rzeczywiście minimum tej funkcji – poszukiwanym sweet spot? Wydaje się, że zanim uznamy takie odsetki HbA_1c za docelowe, należy to potwierdzić w badaniach prospektywnych. Powstaje także inna wątpliwość. Czy nie jest tak, że u chorych z niewydolnością serca niski odsetek HbA_1c jest raczej wykładnikiem wyniszczenia sercowego (kacheksji sercowej) niż ścisłej kontroli glikemii? Kolejnym dowodem tej niejako odwróconej epidemiologii są rezultaty retrospektywnej analizy ponad 50 tys. pacjentów w podeszłym wieku hospitalizowanych z powodu niewydolności serca.²⁶ Po raz pierwszy wykazano brak zależności (niewątpliwej w przypadku chorych z zawałem serca, udarem mózgu czy po zabiegu kardiochirurgicznym) między stężeniem glikemii przy przyjęciu do szpitala a rokowaniem krótko- i długoterminowym. Fenomen ten próbuje się wyjaśnić m.in. diuretycznym efektem hiperglikemii lub hipotezą względnej niedoczynności nadnerczy, w której hiperglikemia jest o tyle korzystna, że może świadczyć o zachowanej odpowiedzi endokrynnej nadnerczy.

W świetle dostępnych danych należy obalić mit o niepodawaniu metforminy przy współistniejącej niewydolności serca. Lek ten nie ma istotnego związku z kwasicą mleczanową, co wykazano w dwóch dużych badaniach obserwacyjnych²⁷ i jednej metaanalizie.²⁸ Częstość hospitalizacji z powodu tego powikłania nie różniła się statystycznie wśród chorych leczonych metforminą i tych nieprzyjmujących leku uwrażliwiającego na insulinę.²⁹ Wciąż jednak aktualne są przeciwwskazania do podawania pochodnej biguanidu (niewydolność nerek, wstrząs, ostry zespół wieńcowy, sepsa i kwasica metaboliczna). Zwróćmy także uwagę na chorych poddawanych badaniom radiologicznym z użyciem kontrastu (w tym koronarografii), w przypadku których konieczne jest wstrzymanie podawania metforminy na 48 godzin przed procedurą.

Druga powszechnie wykorzystywana w diabetologii grupa leków to pochodne sulfonylomocznika. Dostępne badania stawiają ich stosowanie u pacjentów z niewydolnością serca raczej w niekorzystnym świetle. W dwóch dużych badaniach obserwacyjnych stwierdzono albo brak wpływu pochodnych sulfonylomocznika na poprawę przyżycia,²⁹ albo wzrost śmiertelności, gdy leki te porównywano z metforminą.²⁷ Być może jest tak dlatego, że ich działanie jest wyraźnie ograniczone w obliczu nasilania insulinooporności u chorych z cukrzycą i niewydolnością serca.

Na szczególną uwagę zasługują też tiazolidynediony, zwłaszcza stosowane łącznie z insuliną, które u pacjentów w zaawansowanych stadiach niewydolności serca (III-IV klasa NYHA) mogą prowadzić do nasilenia tej choroby. Wynika to z ich wpływu na jeden z kanałów jonowych nerkowych cewek zbiorczych, co prowadzi do zatrzymania płynów w organizmie. W klasie I-II NYHA leki te można wdrożyć, pamiętając jednak o ścisłej kontroli stanu klinicznego i codziennym ważeniu pacjenta. W przypadku pojawienia się cech przewodnienia należy skorygować dawkę tiazolidynedionu lub zintensyfikować leczenie moczopędne, a gdy nie obserwuje się poprawy – zrezygnować ze stosowania leku tej grupy. Dodatkowymi czynnikami, które nie zachęcają do terapii z użyciem tiazolidynedionów, są też większy odsetek złamań kości u przyjmujących je chorych, znaczny koszt terapii, a także wciąż nierozstrzygnięte kontrowersje wokół rozy-glitazonu – jedynego leku z tej grupy dostępnego w Polsce.³⁰

Co wreszcie wiemy o samej insulinie w kontekście leczenia pacjenta z niewydolnością serca? Według wielu badań jej stosowanie w tej właśnie grupie wiąże się z wyraźnie gorszym rokowaniem.³¹ Wynika to najprawdopodobniej ze znacznie poważniejszego profilu ryzyka obserwowanego u chorych stosujących ten lek. Trudno oddzielić ten czynnik od ewentualnego toksycznego wpływu samej insuliny. Jej stosowanie jest raczej wskaźnikiem zaawansowania choroby i powikłań makronaczyniowych.

Myśląc zatem o leczeniu cukrzycy u chorego z niewydolnością serca, pamiętajmy, że jedynym lekiem o udowodnionym korzystnym wpływie na przeżywalność jest metformina. Zdecydowanie góruje ona nad pochodnymi sulfonylomocznika i tiazolidynedionami. Stosowanie insuliny jest niewątpliwie związane z większym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, ale z drugiej strony lek ten może być niezbędny przy bardzo wysokich odsetkach HbA_1c. Co do przedziału docelowego HbA_1c, dotychczasowe doświadczenia sugerują wartości między 7,1 a 7,8%. Z kolei lecząc niewydolność serca przy współistniejącej cukrzycy, stosujmy wszystkie leki o udowodnionej w dużych badaniach skuteczności, pamiętając jednak o ich możliwych działaniach niepożądanych.

Piśmiennictwo:

1. MacDonald MR, Petrie MC, Hawkins NM i wsp. Diabetes, left ventricular systolic dysfunction, and chronic heart failure. Eur Heart J 2008;27:1047-1053.

2. Swan JW, Anker SD, Walton C i wsp. Insulin resistance in chronic heart failure: relation to severity and etiology of heart failure. J Am Coll Cardiol 1997;30:527-532.

3. MacDonald MR, Jhund PS, Petrie MC i wsp. Discordant short and long-term outcomes associated with diabetes in patients with heart failure: importance of age and sex: a population study of 5.1 million people in Scotland. Circ Heart Fail 2008;1:234-241.

4. Nichols GA, Gullion CM, Koro CE i wsp. The incidence of congestive heart failure in type 2 diabetes: an update. Diabetes Care 2004;27:1879-1884.

5. Carr AA, Kowey PR, Devereux RB i wsp. Hospitalizations for new heart failure among subjects with diabetes mellitus in the RENAAL and LIFE studies. Am J Cardiol 2005;96:1530-1536.

6. Vaur L, Gueret P, Lievre M i wsp. Development of congestive heart failure in type 2 diabetic patients with microalbuminuria or proteinuria: observations from the DIABHYCAR (type 2 DIABetes Hypertension CArdiovascular Events and Ramipril) study. Diabetes Care 2003;26:855-860.

7. Bertoni AG, Hundley WG, Massing MW i wsp. Heart failure prevalence, incidence, and mortality in the elderly with diabetes. Diabetes Care 2004;27:699-703.

8. Hockensmith ML, Estacio RO, Mehler P i wsp. Albuminuria as a predictor of heart failure hospitalizations in patients with type 2 diabetes. J Card Fail 2004;10:126-131.

9. Wong TY, Rosamond W, Chang PP i wsp. Retinopathy and risk of congestive heart failure. JAMA 2005;293:63-69.

10. Amato L, Paolisso G, Cacciatore F i wsp. Congestive heart failure predicts the development of non-insulin-dependent diabetes mellitus in the elderly. The Osservatorio Geriatrico Regione Campania Group. Diabetes Metab 1997;23:213-218.

11. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet 2000;355:253-259.

12. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D i wsp. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001;345:861-869.

13. Shepherd J, Barter P, Carmena R i wsp. For the Treating to New Targets Investigators. Effect of lowering LDL cholesterol substantially below currently recommended levels in patients with coronary heart disease and diabetes: the Treating to New Targets (TNT) study. Diabetes Care 2006;29:1220-1226.

14. Vermes E, Ducharme A, Bourassa MG i wsp. Enalapril reduces the incidence of diabetes in patients with chronic heart failure: insight from the studies of left ventricular dysfunction (SOLVD). Circulation 2003;107:1291-1296.

15. Yusuf S, Ostergren JB, Gerstein HC i wsp. Effects of candesartan on the development of a new diagnosis of diabetes mellitus in patients with heart failure. Circulation 2005;112:48-53.

16. Torp-Pedersen C, Metra M, Charlesworth A i wsp. Effects of metoprolol and carvedilol on preexisting and new on-set diabetes in patients with chronic heart failure data from the Carvedilol or metoprolol European Trial (COMET). Heart 2007;93:968-973.

17. Ryden L, Armstrong PW, Cleland JG i wsp. Efficacy and safety of high-dose lisinopril in chronic heart failure patients at high cardiovascular risk, including those with diabetes mellitus. Results from the ATLAS trial. Eur Heart J 2000;21:1967-1978.

18. Wlodarczyk JH, Keogh A, Smith K i wsp. CHART: congestive cardiac failure in hospitals, an Australian review of treatment. Heart Lung Circ 2003;12:94-102.

19. Shorr RI, Ray WA, Daugherty JR i wsp. Antihypertensives and the risk of serious hypoglycemia in older persons using insulin or sulfonylureas. JAMA 1997;278:40-43.

20. Sawicki PT, Siebenhofer A. Betablocker treatment in diabetes mellitus. J Intern Med 2001;250:11-17.

21. Bakris GL i wsp. For the GEMINI Investigators. Metabolic effects of carvedilol vs. metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension. JAMA 2004;292:2227-2236.

22. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2545-59.

23. The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2560-72

24. Duckworth W, Abraira C, Moritz T i wsp. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009;360:129-39.

25. Aguilar D, Bozkurt B, Ramasubbu K i wsp. Relationship of hemoglobin A1C and mortality in heart failure patients with diabetes. J Am Coll Cardiol 2009;54:422-428.

26. Kosiborod M, Inzucchi SE, Spertus JA i wsp. Elevated admission glucose and mortality in elderly patients hospitalized with heart failure, Circulation 2009;119:1899-1907.

27. Eurich DT, Majumdar SR, McAlister FA i wsp. Improved clinical outcomes associated with metformin in patients with diabetes and heart failure. Diabetes Care 2005;28:2345-2351.

28. Eurich DT, McAlister FA, Blackburn DF i wsp. Benefits and harms of antidiabetic agents in patients with diabetes and heart failure: systematic review. BMJ 2007;335:497.

29. Masoudi FA, Inzucchi SE, Wang Y i wsp. Thiazolidinediones, metformin, and outcomes in older patients with diabetes and heart failure: an observational study. Circulation 2005;111:583-590.

30. Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H i wsp. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in oral agent combination therapy for type 2 diabetes (RECORD): A multicentre, randomised, open-label trial. Lancet 2009;373:2125-35.

31. Pocock SJ, Wang D, Pfeffer MA i wsp. Predictors of mortality and morbidity in patients with chronic heart failure. Eur Heart J 2006;27:65-75.