Czynniki ryzyka

W przypadku kardiotoksyczności typu I opisano szereg istotnych czynników ryzyka, m.in.: problem dawki kumulacyjnej, sposób podawania wlewu antracyklin, wcześniejsza radioterapia śródpiersia, starszy wiek[34] oraz wiek poniżej czterech lat,[35] nadciśnienie tętnicze, współistniejące choroby serca i naczyń,[36] płeć żeńska,[37,38] pochodzenie etniczne,[39] inne stosowane leki przeciwnowotworowe,[40,41] nieprawidłowości chromosomalne,[42] choroby wątroby[43] oraz gorączka.[44]

W przypadku kardiotoksyczności typu II lub on-target wykazano, że najważniejszymi czynnikami ryzyka wydają się: wiek, wyjściowa wartość LVEF, leczone nadciśnienie tętnicze,[45] nadwaga oraz podana wcześniej łączna dawka antracyklin.[46,47] W badaniu HERA istotnie wyższe ryzyko niewydolności serca podczas terapii trastuzumabem odnotowywano wraz z wyższą podaną łączną dawką doksorubicyny (287 wobec 257 mg/m2) lub epirubicyny (480 wobec 422 mg/m2).

W przypadku kardiotoksyczności off-target sunitynibu, jako istotne czynniki ryzyka zidentyfikowano chorobę wieńcową i nadciśnienie tętnicze rozpoznane jeszcze przed leczeniem przeciwnowotworowym.[48,49] Niektórzy autorzy wskazują również na istotną rolę nieoptymalnie leczonego jatrogennego nadciśnienia tętniczego indukowanego sunitinibem.[50]

Leczenie

W najnowszym dokumencie z 2012 roku ESMO Guidelines Working Group[51] zaleca agresywne leczenie kardiologiczne nawet bezobjawowych chorych, którzy doświadczyli dysfunkcji skurczowej serca podczas leczenia antracyklinami jako obowiązkowe, zwłaszcza u osób z przewidywanym długim czasem przeżycia. Takie leczenie powinno składać się z inhibitora enzymu konwertującego angiotensynę (ACEI) oraz β-adrenolityku. Wcześniejsze rozpoczęcie leczenia niewydolności serca (w ciągu dwóch miesięcy od ostatniej dawki antracyklin) zwiększa szansę powodzenia leczenia (klasa zaleceń II; stopień wiarygodności B).

Pacjenci, którzy doświadczyli kardiotoksyczności typu II (np. skurczowa dysfunkcja serca indukowana trastuzumabem), mogą być tylko obserwowani: jeśli nie byli wcześniej leczeni antracyklinami, nie mają objawów klinicznych typowych dla niewydolności serca i LVEF wynosi ≥ 40 proc. W innych przypadkach, tj. obecne objawy lub LVEF < 40 proc., należy zawsze rozważyć korzyść onkologiczną dalszego leczenia względem ryzyka, jak również wziąć pod uwagę farmakologiczne leczenie kardiologiczne zgodne z obowiązującymi rekomendacjami dotyczącymi leczenia niewydolności serca (klasa zaleceń II; stopień wiarygodności A).

Cardinale i wsp. wśród 201 chorych z poantracyklinową dysfunkcją skurczową serca, definiowaną jako LVEF ≤ 45 proc., w części przypadków uzyskiwali całkowitą odpowiedź na leczenie enalaprylem i karwedylolem, tj. pełną normalizację funkcji skurczowej serca.[52] Czynnikami predykcyjnymi dla braku skuteczności leczenia było wystąpienie objawów w III lub IV klasie niewydolności serca wg NYHA oraz okres powyżej dwóch miesięcy pomiędzy czasem zakończenia chemioterapii a momentem zastosowania leczenia kardiologicznego. W obserwacji krótkoterminowej udowodniono ponadto, że skuteczność leczenia enalaprylem i karwedylolem przekładała się również na istotne zmniejszenie ryzyka kolejnych incydentów sercowo-naczyniowych.

Small 7057

Tabela 3. Leczenie jatrogennej poantracyklinowej niewydolności serca u chorych na nowotwory

Ammon i wsp. wykazali, że dodatkowe konsultacje kardiologiczne u chorych z poantracyklinowym uszkodzeniem serca, definiowanym jako LVEF ≤ 45 proc., mogą nawet wpłynąć istotnie na wydłużenie przeżycia całkowitego.[53] Pomimo braku jednolitego algorytmu co do leczenia przy stosowaniu leków zgodnych z wytycznymi proponowanymi przy skurczowej niewydolności serca, u 24 proc. chorych uzyskano normalizację LVEF, a u kolejnych 40 proc. poprawę LVEF o co najmniej 10 punktów procentowych (tab. 3).

Strategie prewencji

Zgodnie za stanowiskiem American College of Cardiology oraz American Heart Association pacjenci otrzymujący chemioterapię potencjalnie kardiotoksyczną mogą mieć rozpoznane stadium A niewydolności serca.[54] Zasadne zatem jest rozpatrywanie strategii pierwotnej lub przynajmniej wczesnej strategii wtórnej wobec tej postaci jatrogennej dysfunkcji serca. Wtórna wczesna strategia może być oparta na rozpoznaniu subklinicznych postaci kardiotoksyczności albo poprzez ocenę markerów biochemicznych, albo z wykorzystaniem nowoczesnych badań obrazowych serca.

U pacjentów z subkliniczną kardiotoksycznością typu I, stwierdzoną jako wzrost stężenia troponiny, zastosowanie inhibitorów ACE (enalapryl) może zapobiegać spadkowi LVEF i innym zdarzeniom sercowo-naczyniowym.[55] Według ekspertów z ESMO, takie postępowanie diagnostyczno-terapeutyczne jest to klasa zaleceń II, stopień wiarygodności A.

U pacjentów z subkliniczną kardiotoksycznością zidentyfikowaną jako obniżony wskaźnik odkształcenia mięśnia serca w kierunku podłużnym (ang. global longitudinal strain, GLS ≥ -11 proc.) zastosowanie β-adrenolityków zapobiegało rozwojowi dysfunkcji skurczowej serca podczas leczenia antracyklinami i trastuzumabem, w odróżnieniu od chorych z ramienia obserwacyjnego, którzy doświadczali postępującego spadku LVEF.[56]

W zakresie dowodów na skuteczność prewencji pierwotnej obecnie najlepszych danych dostarcza badanie OVERCOME, które udowodniło, że enalapryl i karwedylol, przyjmowane od początku leczenia przeciwnowotworowego ostrych białaczek i innych nowotworów układu krwiotwórczego, istotnie zmniejszają ryzyko wystąpienia złożonego punktu obserwacji, rozumianego jako zgon i niewydolność serca (6,7 proc. wobec 22 proc., p = 0,036) lub zgon, niewydolność serca oraz spadek LVEF do wartości poniżej 45 proc. (6,7 proc. wobec 24,4 proc., p = 0,02).[57] Potrzebujemy jednak więcej badań, również u chorych z rakiem piersi, aby ugruntować rolę tych leków w tym wskazaniu.

Piśmiennictwo

1. Jurczak W, Szmit S, Sobociński M, Machaczka M, Drozd-Sokołowska J, Joks M, Dzietczenia J, Wróbel T, Kumiega B, Zaucha JM, Knopińska-Posłuszny W, Spychałowicz W, Prochwicz A, Drohomirecka A, Skotnicki AB. Premature cardiovascular mortality in lymphoma patients treated with (R)-CHOP regimen – a national multicenter study. Int J Cardiol. 2013;168(6):5212-7

2. Khorana AA, Francis CW, Culakova E, Kuderer NM, Lyman GH. Thromboembolism is a leading cause of death in cancer patients receiving outpatient chemotherapy. J Thromb Haemost. 2007; 5(3):632-4

3. Lenihan DJ, Cardinale D, Cipolla CM. The compelling need for a cardiology and oncology partnership and the birth of the International CardiOncology Society. Prog Cardiovasc Dis. 2010;53(2):88-93

4. Szmit S. ICOS Annual Conference Meeting in Washington DC – importance for scientific activity in Eastern Europe. OncoReview 2013; 3(4): 227-229

5. Rak J, Yu JL, Luyendyk J, Mackman N. Oncogenes, trousseau syndrome, and cancer-related changes in the coagulome of mice and humans. Cancer Res. 2006;66(22):10643-6

6. Horsted F, West J, Grainge MJ: Risk of venous thromboembolism in patients with cancer: A systematic review and meta-analysis. PLoS Med 2012;9:e1001275

7. Levitan N, Dowlati A, Remick SC, et al: Rates of initial and recurrent thromboembolic disease among patients with malignancy versus those without malignancy: Risk analysis using Medicare claims data. Medicine (Baltimore) 1999;78:285-291

8. Falanga A, Zacharski L. Deep vein thrombosis in cancer: the scale of the problem and approaches to management. Ann Oncol 2005;16:696-701

9. Mandalà M, Reni M, Cascinu S, Barni S, Floriani I, Cereda S, Berardi R, Mosconi S, Torri V, Labianca R. Venous thromboembolism predicts poor prognosis in irresectable pancreatic cancer patients. Ann Oncol. 2007;18(10):1660-5

10. Khorana AA, Francis CW, Culakova E, et al: Frequency, risk factors, and trends for venous thromboembolism among hospitalized cancer patients. Cancer 2007;110:2339-2346

11. Ay C, Dunkler D, Marosi C et al. Prediction of venous thromboembolism in cancer patients. Blood 2010;116:5377-5382

12. Khorana AA, Dalal M, Lin J, et al: Incidence and predictors of venous thromboembolism (VTE) among ambulatory high-risk cancer patients undergoing chemotherapy in the United States. Cancer 119:648-655,2013

13. Mandalà M, Falanga A, Roila F; ESMO Guidelines Working Group. Management of venous thromboembolism (VTE) in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2011;22 Suppl 6: vi85-92

14. Lyman GH, Khorana AA, Kuderer NM, Lee AY, Arcelus JI, Balaban EP, Clarke JM, Flowers CR, Francis CW, Gates LE, Kakkar AK, Key NS, Levine MN, Liebman HA, Tempero MA, Wong SL, Prestrud AA, Falanga A; American Society of Clinical Oncology Clinical Practice. Venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update. J Clin Oncol. 2013;31(17):2189-204

15. Akl EA, Kahale L, Neumann I, Barba M, Sperati F, Terrenato I, Muti P, Schünemann H. Anticoagulation for the initial treatment of venous thromboembolism in patients with cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2014;6:CD006649

16. Akl EA, Labedi N, Barba M, Terrenato I, Sperati F, Muti P, Schünemann H. Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jun 15;(6):CD006650

17. Lee AY, Levine MN, Baker RI, Bowden C, Kakkar AK, Prins M, Rickles FR, Julian JA, Haley S, Kovacs MJ, Gent M; Randomized Comparison of Low-Molecular-Weight Heparin versus Oral Anticoagulant Therapy for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer (CLOT) Investigators. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med. 2003; 349(2):146-53.

18. Meyer G, Marjanovic Z, Valcke J, Lorcerie B, Gruel Y, Solal-Celigny P, Le Maignan C, Extra JM, Cottu P, Farge D. Comparison of low-molecular-weight heparin and warfarin for the secondary prevention of venous thromboembolism in patients with cancer: a randomized controlled study. Arch Intern Med. 2002; 162(15):1729-35

19. Louzada ML, Majeed H, Wells PS. Efficacy of low-molecular-weight-heparin versus vitamin K antagonists for long term treatment of cancer-associated venous thromboembolism in adults: a systematic review of randomized controlled trials. Thromb Res. 2009; 123(6):837-44

20. Biernacka R, Lewandowski T, Andrzejuk J, Szmyd M. Novel oral anticoagulants in the treatment of cancer patients. OncoReview 2014;4(1):11-16

21. Palla A, Rossi G, Falaschi F, Marconi L, Pistolesi M, Prandoni P. Is incidentally detected pulmonary embolism in cancer patients less severe? A case-control study. Cancer Invest. 2012; 30(2):131-4

22. Shinagare AB, Guo M, Hatabu H, Krajewski KM, Andriole K, Van den Abbeele AD, DiPiro PJ, Nishino M. Incidence of pulmonary embolism in oncologic outpatients at a tertiary cancer center. Cancer. 2011;117(16):3860-6

23. den Exter PL, Hooijer J, Dekkers OM, Huisman MV. Risk of recurrent venous thromboembolism and mortality in patients with cancer incidentally diagnosed with pulmonary embolism: a comparison with symptomatic patients. J Clin Oncol. 2011;29(17):2405-9

24. Menapace LA, Peterson DR, Berry A, Sousou T, Khorana AA. Symptomatic and incidental thromboembolism are both associated with mortality in pancreatic cancer. Thromb Haemost. 2011; 106(2):371-8

25. O’Connell C, Razavi P, Ghalichi M, Boyle S, Vasan S, Mark L, Caton A, Duddalwar V, Boswell W, Grabow K, Liebman HA. Unsuspected pulmonary emboli adversely impact survival in patients with cancer undergoing routine staging multi-row detector computed tomography scanning. J Thromb Haemost. 2011; 9(2):305-11

26. Khorana AA, Kuderer NM, Culakova E, Lyman GH, Francis CW. Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis. Blood 2008;15:4902–4907

27. Farge D, Debourdeau P, Beckers M, Baglin C, Bauersachs RM, Brenner B, Brilhante D, Falanga A, Gerotzafias GT, Haim N, Kakkar AK, Khorana AA, Lecumberri R, Mandala M, Marty M, Monreal M, Mousa SA, Noble S, Pabinger I, Prandoni P, Prins MH, Qari MH, Streiff MB, Syrigos K, Bounameaux H, Bu¨ ller HR. International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer. J Thromb Haemost 2013;11:56-70

28. Ewer MS, Lippman SM. Type II Chemotherapy-Related Cardiac Dysfunction: Time to Recognize a New Entity. J. Clin. Oncol. 2005;23:2900-2902

29. Simbre VC, Duffy SA, Dadlani GH, Miller TL, Lipshultz SE. Cardiotoxicity of cancer chemotherapy: implications for children. Paediatr Drugs. 2005;7(3):187-202

30. Ewer MS, Vooletich MT, Durand JB, Woods ML, Davis JR, Valero V, Lenihan DJ. Reversibility of trastuzumab-related cardiotoxicity: new insights based on clinical course and response to medical treatment. J Clin Oncol. 2005 Nov 1;23(31):7820-6.

31. Seidman A., Hudis C., Pierri M.K. et al.: Cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials experience. J. Clin. Oncol. 2002; 20: 1215-1221.

32. Ewer MS, Vooletich MT, Durand JB, Woods ML, Davis JR, Valero V, Lenihan DJ. Reversibility of trastuzumab-related cardiotoxicity: new insights based on clinical course and response to medical treatment. J Clin Oncol. 2005 Nov 1;23(31):7820-6

33. Cheng H, Force T. Why do kinase inhibitors cause cardiotoxicity and what can be done about it? Prog. Cardiovasc. Dis. 2010;53:114-120

34. Bristow MR, Billingham ME, Mason JW, Daniels JR. Clinical spectrum of anthracycline antibiotic cardiotoxicity. Cancer Treat. Rep. 1978;62:873-879

35. Lipshultz SE, Colan SD, Gelber RD, Perez-Atayde AR, Sallan SE, Sanders SP. Late cardiac effects of doxorubicin therapy for acute lymphoblastic leukemia in childhood. N. Engl. J. Med. 1991;324:808-815

36. Cortes EP, Gupta M, Chou C, Amin VC, Folkers K. Adriamycin cardiotoxicity: early detection by systolic time interval and possible prevention by coenzyme Q10. Cancer Treat. Rep. 1978;62:887-891

37. Lipshultz SE, Lipsitz SR, Mone SM et al. Female sex and drug dose as risk factors for late cardiotoxic effects of doxorubicin therapy for childhood cancer. N. Engl. J. Med. 1995;332:1738-1743

38. Silber JH, Jakacki RI, Larsen RL, Goldwein JW, Barber G. Increased risk of cardiac dysfunction after anthracyclines in girls. Med. Pediatr. Oncol. 1993;21:477-479

39. Doyle JJ, Neugut AI, Jacobson JS, Grann VR, Hershman DL. Chemotherapy and cardiotoxicity in older breast cancer patients: a population-based study. J. Clin. Oncol. 2005;23:8597-8605

40. Minow RA, Gottlieb JA. Adriamycin cardiotoxicity. Ann. Intern. Med. 1975;82:855-856

41. Rinehart JJ, Lewis RP, Balcerzak SP. Adriamycin cardiotoxicity in man. Ann. Intern. Med. 1974;81:475-478

42. Krischer JP, Epstein S, Cuthbertson DD, Goorin AM, Epstein ML, Lipshultz SE. Clinical cardiotoxicity following anthracycline treatment for childhood cancer: the Pediatric Oncology Group experience. J. Clin. Oncol. 1997;15:1544-1552

43. Benjamin RS, Wiernik PH, Bachur NR. Adriamycin: a new effective agent in the therapy of disseminated sarcomas. Med. Pediatr. Oncol. 1975;1:63-76

44. Kim YD, Lees DE, Lake CR et al. Hyperthermia potentiates doxorubicin-related cardiotoxic effects. JAMA 1979;241:1816-1817

45. Perez EA, Suman VJ, Davidson NE, Sledge GW, Kaufman PA, Hudis CA, Martino S, Gralow JR, Dakhil SR, Ingle JN, Winer EP, Gelmon KA, Gersh BJ, Jaffe AS, Rodeheffer RJ. Cardiac safety analysis of doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel with or without trastuzumab in the North Central Cancer Treatment Group N9831 adjuvant breast cancer trial. J Clin Oncol. 2008;26(8):1231-8

46. Tan-Chiu E, Yothers G, Romond E, Geyer CE Jr, Ewer M, Keefe D, Shannon RP, Swain SM, Brown A, Fehrenbacher L, Vogel VG, Seay TE, Rastogi P, Mamounas EP, Wolmark N, Bryant J. Assessment of cardiac dysfunction in a randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel, with or without trastuzumab as adjuvant therapy in node-positive, human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing breast cancer: NSABP B-31. J Clin Oncol. 2005;23(31):7811-9

47 Suter TM, Procter M, van Veldhuisen DJ, Muscholl M, Bergh J, Carlomagno C, Perren T, Passalacqua R, Bighin C, Klijn JG, Ageev FT, Hitre E, Groetz J, Iwata H, Knap M, Gnant M, Muehlbauer S, Spence A, Gelber RD, Piccart-Gebhart MJ. Trastuzumab-associated cardiac adverse effects in the herceptin adjuvant trial. J Clin Oncol. 2007 Sep 1;25(25):3859-65

48. Chu TF, Rupnick MA, Kerkela R, Dallabrida SM, Zurakowski D, Nguyen L, Woulfe K, Pravda E, Cassiola F, Desai J, George S, Morgan JA, Harris DM, Ismail NS, Chen JH, Schoen FJ, Van den Abbeele AD, Demetri GD, Force T, Chen MH. Cardiotoxicity associated with tyrosine kinase inhibitor sunitinib. Lancet. 2007 Dec 15;370(9604):2011-9

49. Di Lorenzo G, Autorino R, Bruni G, Cartenì G, Ricevuto E, Tudini M, Ficorella C, Romano C, Aieta M, Giordano A, Giuliano M, Gonnella A, De Nunzio C, Rizzo M,Montesarchio V, Ewer M, De Placido S. Cardiovascular toxicity following sunitinib therapy in metastatic renal cell carcinoma: a multicenter analysis. Ann Oncol. 009 Sep;20(9):1535-42

50. Khakoo AY, Kassiotis CM, Tannir N, Plana JC, Halushka M, Bickford C, Trent J 2nd, Champion JC, Durand JB, Lenihan DJ. Heart failure associated with sunitinib malate: a multitargeted receptor tyrosine kinase inhibitor. Cancer. 2008 Jun;112(11):2500-8

51. Curigliano G, Cardinale D, Suter T, Plataniotis G, de Azambuja E, Sandri MT, Criscitiello C, Goldhirsch A, Cipolla C, Roila F, on behalf of the ESMO Guidelines Working Group, Cardiovascular toxicity induced by chemotherapy, targeted agents and radiotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii155–vii166, 2012

52. Cardinale D, Colombo A, Lamantia G, Colombo N, Civelli M, De Giacomi G, Rubino M, Veglia F, Fiorentini C, Cipolla CM. Anthracycline-induced cardiomyopathy: clinical relevance and response to pharmacologic therapy. J Am Coll Cardiol. 2010; 55(3):213-20

53. Ammon M, Arenja N, Leibundgut G, Buechel RR, Kuster GM, Kaufmann BA, Pfister O. Cardiovascular management of cancer patients with chemotherapy-associated left ventricular systolic dysfunction in real-world clinical practice. J Card Fail. 2013; 19(9):629-34

54. Eschenhagen T, Force T, Ewer MS, de Keulenaer GW, Suter TM, Anker SD, Avkiran M, de Azambuja E, Balligand JL, Brutsaert DL, Condorelli G, Hansen A, Heymans S, Hill JA, Hirsch E, Hilfiker-Kleiner D, Janssens S, de Jong S, Neubauer G, Pieske B, Ponikowski P, Pirmohamed M, Rauchhaus M, Sawyer D, Sugden PH, Wojta J, Zannad F, Shah AM. Cardiovascular side effects of cancer therapies: a position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail. 2011 Jan;13(1):1-10

55. Cardinale D, Colombo A, Sandri MT, Lamantia G, Colombo N, Civelli M, Martinelli G, Veglia F, Fiorentini C, Cipolla CM. Prevention of high-dose chemotherapy-induced cardiotoxicity in high-risk patients by angiotensin-converting enzyme inhibition. Circulation. 2006 Dec 5;114(23):2474-81

56. Negishi K, Negishi T, Haluska BA, Hare JL, Plana JC, Marwick TH. Use of speckle strain to assess left ventricular responses to cardiotoxic chemotherapy and cardioprotection. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2014; 15(3):324-31

57. Bosch X, Rovira M, Sitges M, Domènech A, Ortiz-Pérez JT, de Caralt TM, Morales-Ruiz M, Perea RJ, Monzó M, Esteve J. Enalapril and carvedilol for preventing chemotherapy-induced left ventricular systolic dysfunction in patients with malignant hemopathies: the OVERCOME trial (preventiOn of left Ventricular dysfunction with Enalapril and caRvedilol in patients submitted to intensive ChemOtherapy for the treatment of Malignant hEmopathies). J Am Coll Cardiol. 2013; 61(23):2355-62

Do góry