Peptydy natriuretyczne w kardiologii – zastosowanie w diagnostyce i leczeniu
Obecnie znanych jest kilka rekombinowanych peptydów natriuretycznych, wśród nich między innymi: anarytyd, w którym brakuje pierwszych trzech aminokwasów ANP, karperytyd, który jest w całości rekombinowanym ANP, i nezyrytyd – pełny rekombinowany ludzki BNP.45,46 Nezyrytyd naśladuje działanie endogennego BNP przez wiązanie się z odpowiednimi receptorami w sercu, nerkach i naczyniach. W leczeniu zdekompensowanej niewydolności serca działa rozszerzająco na naczynia tętnicze i żylne w większym stopniu i szybciej niż azotany, wykazuje mniejszy profil arytmogenny w porównaniu z dobutaminą oraz rzadziej doprowadza do objawowej hipotonii.47 Mechanizm odpowiedzialny za spadek ciśnienia tętniczego oraz ciśnienia w krążeniu płucnym nie jest jasny. Podczas wlewu BNP nie obserwowano zmian w aktywności reniny i aldosteronu ani noradrenaliny w osoczu, podobnie nie stwierdzano zmian w częstości rytmu serca, co przemawia przeciwko roli układów współczulnego i renina-angiotensyna-aldosteron w występowaniu tego objawu.48,49
Obniżenie ciśnienia tętniczego przy braku zmian pojemności minutowej serca oraz brak zmian hematokrytu i stężenia albumin osocza, mimo zwiększonej diurezy, może sugerować, że wynika to najprawdopodobniej z działania BNP rozszerzającego naczynia.45-49
W schematach postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w niewydolności serca u dorosłych peptyd natriuretyczny typu B ma ugruntowaną pozycję. Jest on uwalniany z komórek mięśnia sercowego jako 76- i 32-aminokwasowy, odpowiednio N-końcowy i C-końcowy, fragment BNP. Szybki wzrost ekspresji genu dla BNP następuje w wyniku wzrostu napięcia jam serca. Zwiększone wartości BNP u chorych z przewlekłą niewydolnością serca istotnie korelują z zaawansowaniem dysfunkcji lewej komory.50 Niejednokrotnie przekraczają od kilku do kilkudziesięciu razy górną granicę normy dla oznaczeń BNP, co wyraźnie przekłada się na stopień nasilenia objawów niewydolności układu sercowo-naczyniowego i koreluje z parametrami hemodynamicznymi.51,52 Prawidłowe wartości BNP z dużym prawdopodobieństwem wykluczają niewydolność serca. W badaniu Breathing Not Properly Multinational Studypotwierdzono wartość praktyczną zastosowania hormonu natriuretycznego typu B jako markera sercowej przyczyny duszności. Opierając się na badaniu ponad 1500 chorych z nagłą dusznością, udokumentowano, że największe wartości BNP uzyskiwano u osób z niewydolnością serca, najmniejsze natomiast u chorych z dusznością z przyczyn pozasercowych.10
W przypadku dzieci, podobnie jak i u dorosłych, duże zastosowanie praktyczne ma oznaczenie BNP u chorych z niewydolnością serca. Autorzy amerykańskiego badania, do którego włączono ponad 170 niemowląt z wadą układu krążenia (serce jednokomorowe), opublikowali ostatnio wyniki o dużej wartości praktycznej. Mimo interwencji chirurgicznej wyraźnie zaznaczała się zależność między dużymi wartościami BNP a małym przyrostem wzrostu i gorszym wynikiem w testach oceniających wskaźniki neurorozwojowe, a więc parametrami zależnymi w dużej mierze od prawidłowej funkcji hemodynamicznej układu krążenia.53 Innym przykładem praktycznego zastosowania BNP/NT-proBNP jest kwalifikowanie na ich podstawie noworodków urodzonych przedwcześnie z przetrwałym przewodem tętniczym do leczenia chirurgicznego. Przyjęto, że w przypadku wartości BNP przekraczających 1805 pg/ml samo leczenie indometacyną nie wystarcza.54 Hormony natriuretyczne powszechnie akceptuje się jako wskaźniki funkcji serca w neonatologii, ale podkreśla się, że wciąż brakuje odnoszących się do tej grupy wiekowej wyraźnych zakresów norm i ich interpretacji.15
Udokumentowano użyteczność monitorowania BNP i NT-proBNP u dzieci z nadciśnieniem płucnym, przy czym ten ostatni korelował z wynikami badania echokardiograficznego i testów wysiłkowych znacznie lepiej niż sam BNP.55 Leki z grupy inhibitorów fosfodiesterazy spowalniają rozkład cGMP i cyklicznego AMP, przez co blokują działanie polipetydów natiuretycznych. Selektywnie działający inhibitor fosfodiesterazy 5 – syldenafil – wybiórczo spowalnia rozkład cGMP i skutecznie wykorzystywany jest do wywołania rozszerzenia naczyń u dzieci z nadciśnieniem płucnym.56
Ponadto NT-proBNP znalazł się również na liście biochemicznych markerów uwzględnianych przy podejrzeniu odrzucenia przeszczepu serca. W badaniu przeprowadzonym przez Dyera i wsp., do którego włączono 42 dzieci z oddziału pediatrycznego, potwierdzono istotny wzrost tego wykładnika w przypadku 5 dzieci, u których doszło do odrzucenia przeszczepu.57 Podobne wnioski wyciągnęli ze swoich obserwacji Knecht i wsp. Obserwacja 130 dzieci potwierdziła, że istotne w prognozowaniu jest nie tylko oznaczenie wartości NT-proBNP, ale przede wszystkim monitorowanie trendu jego narastania u danego chorego.58 Bardzo podobne obserwacje poczynili Bramlet i wsp.59
Udokumentowana kardiotoksyczność leczenia przeciwnowotworowego (szczególnie antracyklin) w aspekcie zwiększających się szans długoletniego przeżycia wskazuje na konieczność wytypowania klinicznych i biochemicznych markerów monitorowania funkcji układu krążenia. W przypadku tych ostatnich docenia się wartość monitorowania właśnie hormonu natriuretycznego.60-62
Pierwsze wyniki badania u pacjentek z zespołem Turnera sugerują z kolei możliwość wykorzystania NT-proBNP do monitorowania chorych z poszerzona aortą jako potencjalnego markera narastającego ryzyka tętniaka.63
Użyteczne dla lekarza praktyka może się okazać również wykorzystanie oznaczenia hormonu natriuretycznego typu B w ostrej fazie choroby Kawasaki. Wyniki badania przeprowadzonego u ponad 80 dzieci dokumentują wiarygodność NT-proBNP jako biochemicznego markera istotnego dla rozpoznania tej choroby, sugerując przeprowadzenie dalszych badań, dzięki którym mógłby on wejść na stałe do algorytmu diagnostycznego.64
Chemiczna modyfikacja polipeptydów natriuretycznych doprowadziła do wytworzenia przez farmakologów CD-NP, fuzji pełnej długości peptydów CNP i DNP, a także homologu ANP z zielonego węża mamba. W cząsteczce CD-NP trudniej dochodzi do rozpadu wiązań NPR-C, łatwiej i mocniej aktywuje ona receptory NPR, powodując wzrost natriurezy i diurezy, ale z mniejszym ryzykiem powstania hipotonii niż przy stosowaniu ANP i BNP.7,65
Innym kierunkiem poszukiwań leków wpływających na stężenie peptydów natriuretycznych jest zastosowanie inhibitorów endopeptydazy (neutral endopeptidase, NEP) wytwarzanej przez komórki śródbłonka, która pełni ważną funkcję w enzymatycznej degradacji peptydów natriuretycznych, jak również kinin i adrenomedulliny.66
Corti i wsp.66 stwierdzili, że farmakologiczne hamowanie NEP powoduje zwiększenie stężenia peptydów natriuretycznych (ANP, BNP oraz CNP), jak również zwiększa stężenie bradykininy oraz adrenomedulliny. Leki z tej grupy przez równoczesne hamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron oraz zwiększenie stężenia peptydów natriuretycznych i kinin zmniejszają skurcz naczyń, poprawiają funkcję ich rozszerzania, zmniejszają opór naczyń obwodowych, obniżają ciśnienie tętnicze i poprawiają miejscową perfuzję tkanek, a także działają diuretycznie i natriuretycznie.66 Należą do nich omapatrylat i sampatrylat. Stanowią one nową obiecującą grupę leków mogących przynieść korzyści w leczeniu nadciśnienia tętniczego, miażdżycy oraz niewydolności serca. Ich zastosowanie może się wiązać ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia obrzęku naczynioruchowego wynikającego z faktu, że zarówno hamowanie konwertazy angiotensyny, jak i NEP zwiększa stężenie bradykininy. Ryzyko obrzęku naczynioruchowego dla omapatrylatu w kolejnych badaniach było jednak podobne do ryzyka związanego z działaniem inhibitorów ACE.67,68
Podsumowanie
Ustalenie fizjologicznej roli peptydów natriuretycznych stanowi jedno z najbardziej interesujących odkryć współczesnej medycyny. Zdobyta wiedza pomaga już dziś skutecznie wykorzystywać je w diagnostyce oraz terapii. W przypadku dzieci i młodzieży widzimy potrzebę dalszych intensywnych badań, w pierwszej kolejności nad ustaleniem dla nich norm diagnostycznych. Liczba publikacji, które ukazały się w ostatnich latach, wyraźnie wskazuje na coraz szersze zainteresowanie badaczy wykorzystaniem hormonów natriuretycznych w farmakoterapii.