Strategie postępowania w schizofrenii opornej na leczenie

Jednym z podstawowych problemów, z jakimi stykają się badacze zajmujący się zagadnieniem lekooporności w schizofrenii, jest brak jednoznacznej definicji tego pojęcia. Termin schizofrenia oporna na leczenie (TRS, treatment resistant schizophrenia) nie jest odrębną kategorią diagnostyczną. Oznacza to, że ani klasyfikacja ICD-10 (International Statistical Classification of Diseases), ani DSM-5 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) nie wyodrębniają takiego podtypu schizofrenii, chociaż obie klasyfikacje wyróżniają ciągły wzorzec przebiegu choroby. Najprostszą definicję TRS stworzył Taylor, definiując ją jako brak odpowiedzi na optymalne leczenie. ² Inną, również prostą, definicję funkcjonalną stworzył Meltzer, określając TRS jako nieosiągnięcie przedchorobowego poziomu funkcjonowania. ³ Kane jest autorem klasycznej, najpowszechniej stosowanej definicji TRS. Zgodnie z nią lekooporność stwierdza się w przypadku nieskutecznego leczenia co najmniej trzema LPP stosowanymi w dawce odpowiadającej 1000 mg/dobę chloropromazyny. ⁴ Rozwinięciem jest definicja Suzuki, zgodnie z którą TRS to niepowodzenie ≥ 2 kuracji przeciwpsychotycznych ekwiwalentem chloropromazyny w dawce ≥ 600 mg/dobę przez ≥ 6 kolejnych tygodni. ⁵ Podstawową wadą tych dwóch definicji jest brak jednoznacznego algorytmu przeliczania dawki LPP na ekwiwalent chloropromazyny. Nie zostało również określone, w jaki sposób przeliczać dawki u pacjentów przyjmujących więcej niż jeden LPP lub kombinację LPP z innym lekiem psychotropowym. Ponadto część badaczy preferuje porównywanie tzw. określonej dawki dobowej (DDD, defined daily dose), podkreślając jednocześnie znaczne rozbieżności pomiędzy wartościami DDD i ekwiwalentami chloropromazyny. ⁶ DDD definiuje się jako przeciętną dawkę dzienną leku stosowanego w celu leczenia głównego wskazania u osób dorosłych. Aktualizowany wykaz wartości DDD jest prowadzony przez WHO. Dane dla leków psychotropowych znajdują się na stronie: http://www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=N

Najbardziej kompleksowa definicja TRS została zaproponowana przez International Psychopharmacology Algorithm Project (IPAP, http://www.ipap.org).

Kryteria IPAP to:

1) brak okresu dobrego funkcjonowania w ciągu ostatnich pięciu lat,

2) nieskuteczne leczenie co najmniej dwoma LPP z dwóch różnych klas chemicznych stosowanymi przez co najmniej cztery-sześć tygodni w dawkach odpowiadających ≥ 400 mg chloropromazyny lub 5 mg rysperydonu,

3) umiarkowane do ciężkiego nasilenie objawów psychopatologicznych:

• objawy pozytywne, negatywne, poznawcze,
• zaburzenia nastroju,
• zachowania lub myśli suicydalne,
• zachowania agresywne.

Ponadto, IPAP wyróżnia dwa podtypy TRS:

1) schizofrenia „kraepelinowska”, z głęboką i trwałą deterioracją funkcji poznawczych,

2) schizofrenia „deficytowa”, z nasilonymi i utrzymującymi się objawami negatywnymi.

Niezależnie od stosowanych kryteriów, podczas diagnozowania lekooporności (nie tylko w schizofrenii) kluczową kwestią jest określenie, czy brak skuteczności leczenia nie wynika z faktu niestosowania się do zaleceń (dostępne dane wskazują, że około 50 proc. pacjentów przerywa leczenie w pierwszym roku po zakończeniu hospitalizacji, a 75 proc. w ciągu dwóch lat). Ponadto, ważne jest różnicowanie TRS z przewlekłymi formami przebiegu schizofrenii (do 80 proc. pacjentów). W trakcie schizofrenii mogą przewlekle utrzymywać się objawy psychopatologiczne, zaś trwała remisja lub wyzdrowienie są rzadkie. W przeciwieństwie do TRS, przewlekłość schizofrenii jest związana z pozytywną odpowiedzią na leczenie LPP, co przejawia się dobrą kontrolą objawów choroby przez co najmniej sześć miesięcy lub częściowym powrotem przedchorobowego poziomu funkcjonowania. Powszechnie przyjętym kryterium odpowiedzi na leczenie jest redukcja o ≥ 20 proc. nasilenia objawów w wybranej skali klinicznej, np. PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) lub BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale).

Szczególnym podtypem TRS jest schizofrenia oporna na leczenie klozapiną (CRS, clozapine-resistant schizophrenia), określana również mianem schizofrenii skrajnie lekoopornej (ultraresistant). CRS to podtyp TRS, w którym nie uzyskuje się istotnej poprawy po zastosowaniu klozapiny. Kryteria rozpoznania CRS zostały zoperacjonalizowane przez Mouaffaka ⁷ i obejmują:

1) brak poprawy, mimo podawania klozapiny przez co najmniej osiem tygodni przy poziomie leku we krwi > 350 µg/L,

2) brak okresu dobrego funkcjonowania społecznego i zawodowego ≥ 5 lat,

3) nasilenie psychopatologii – w skali GAF (Global Assessment of Functioning) ≥ 40, w skali BPRS ≥ 45 punktów, w skali CGI (Clinical Global Impression) ≥ 4.

Aby rozpoznać CRS, należy potwierdzić, że:

• pacjent przyjmuje klozapinę w zaleconej dawce przez co najmniej sześć miesięcy,
• stężenie klozapiny mieści się w zakresie terapeutycznym (350-450 µ/L),
• wykluczono inne czynniki (np. używanie substancji psychoaktywnych).

Rozpoznając CRS, należy pamiętać, że u tzw. late responders (pacjentów z późną odpowiedzią na leczenie) poprawa stanu psychicznego może następować nawet po upływie sześciu miesięcy leczenia. ⁸

Epidemiologia

Wydaje się, że podawana 20-proc. częstość występowania TRS jest wartością nazbyt optymistyczną i zaniżoną. Szacuje się, że nawet do 60 proc. pacjentów ze schizofrenią jest opornych na leczenie. ⁹ W pierwszym epizodzie schizofrenii oporność na leczenie może wynosić do 15 proc. ¹⁰ Częściową odpowiedź na leczenie obserwuje się u ok. 30 proc. pacjentów, zaś ok. 30 proc. (nawet do 70 proc.) pacjentów z TRS jest opornych na klozapinę (~10 proc. wszystkich chorych). ¹¹

Przyczyny lekooporności

Niska skuteczność leków przeciwpsychotycznych może być cechą choroby obecną już podczas pierwszego epizodu psychozy lub rozwinąć się w trakcie kolejnych epizodów. Być może istnieją dwa podtypy lekooporności:

1) obecna od początku choroby i rozwijająca się w trakcie progresji schizofrenii – wynikająca ze zmian neurorozwojowych (10-15 proc. pacjentów),

2) powstająca na różnych etapach choroby – w przebiegu okresów nieleczonej psychozy lub podczas kolejnych epizodów psychotycznych na podłożu patologicznych procesów adaptacyjnych.
 

Ponadto czynniki wpływające na rozwój lekooporności mogą mieć efekt addytywny – żeby powstała TRS, konieczne jest przekroczenie ich krytycznej liczby. Alternatywnie pacjenci z licznymi czynnikami ryzyka lekooporności mają cięższą postać schizofrenii, słabiej reagującą na leczenie lekami przeciwpsychotycznymi.

Wykazano, że lekooporność nie wynika z niewłaściwego wychwytu lub wiązania LPP przez receptory w mózgu. ¹²

Tabela 1. Dlaczego niektórzy pacjenci są oporni na leczenie LPP

Dlaczego zatem niektórzy pacjenci są oporni na leczenie LPP?

Mamy co najmniej kilkanaście możliwych odpowiedzi na to pytanie. W tabeli 1 zebrano najważniejsze z nich.

Istnieje szereg czynników predykcyjnych TRS. Ich zestawienie przedstawia tabela 2.

Tabela 2. Czynniki predykcyjne TRS

Wydaje się, że czynniki te, niezależnie od stopnia odpowiedzi na leczenie, wskazują na ciężki przebieg choroby. Można zatem założyć, że TRS stanowi szczególną, ciężką postać schizofrenii. Wczesne wykrycie czynników predykcyjnych powinno być przesłanką do rozważenia zmiany leczenia na klozapinę, gdyż opóźnienie włączenia klozapiny naraża pacjenta na nieskuteczne próby terapii innymi LPP. Nieskuteczność leczenia może również wynikać z niedostatecznego stężenia klozapiny we krwi. Przyczyną może być nieprawidłowe dawkowanie, słaba absorpcja leku lub szybki jego metabolizm (klozapina jest metabolizowana przez izoenzymy 1A2, 2C, 2D6, 2E1 oraz 3A3/4 cytochromu P450). Ponadto, na jej stężenie we krwi wpływa szereg czynników. Zostały one przedstawione w tabeli 3.

Tabela 3. Czynniki wpływające na stężenie klozapiny

Leczenie TRS

Lekiem z wyboru jest klozapina. Jej skuteczność wobec objawów pozytywnych potwierdzono w szeregu badań i metaanaliz ¹¹ , w tym zawartych w Cochrane Library. ¹³ Nie wiadomo, czy klozapina jest bardziej skuteczna wobec objawów negatywnych. Leczenie klozapiną powinno trwać od ośmiu tygodni do sześciu miesięcy, dawka winna wynosić od 300 do 900 mg/d., poziom leku w osoczu co najmniej 350-450 µg/L. Długi zalecany czas leczenia klozapiną wynika z faktu, że ponad 50 proc. pacjentów uzyskuje odpowiedź na nią po upływie ponad jednego-dwóch miesięcy. Jeśli ta terapia jest nieskuteczna, należy rozważyć jedną ze strategii augmentacji klozapiny:

1) dodanie innego LPP,

2) elektrowstrząsy (EW),

3) dodanie leku przeciwdepresyjnego,

4) dodanie leku stabilizującego nastrój/przeciwdrgawkowego,

5) dodanie leku o działaniu glutaminergicznym (d-cykloseryna, glicyna),

6) inne leki.

Jeśli mimo to nie uzyskuje się poprawy, należy rozważyć zmianę leku przeciwpsychotycznego. W tabeli 4 zebrano większość opublikowanych wyników badań oceniających poszczególne strategie augmentacji klozapiny, jak również skuteczność innych LPP w leczeniu TRS.

Tabela 4. Strategie leczenia TRS

Należy zwrócić uwagę na fakt, że badania te mają liczne ograniczenia metodologiczne (w większości są prowadzone na małych grupach, z zastosowaniem różnych definicji TRS), zaś uzyskane wyniki pozytywne wskazują na niewielką skuteczność interwencji. W metaanalizie Cochrane Library stwierdzono, że nie ma dowodów wskazujących na przewagę jakiejś kombinacji leków. ¹⁴

Należy podkreślić, że strategia stosowania LPP w dawkach przekraczających zarejestrowane dawki maksymalne nie znajduje potwierdzenia w wynikach dostępnych badań, ponadto stwarza szereg problemów natury medycznej (objawy pozapiramidowe, zaburzenia metaboliczne, kardiologiczne), prawnej (konieczność uzyskania zgody pacjenta) oraz refundacyjnej i nie powinna stanowić standardowego postępowania.

Psychoterapia

Potwierdzona została jej skuteczność (głównie terapii poznawczej) u pacjentów z utrzymującymi się objawami psychotycznymi. ¹⁵ Stwierdzono korzystny wpływ tych interwencji, przejawiający się głównie w zakresie:

• poprawy rozumienia choroby i wglądu, wzmacniania mechanizmów radzenia sobie z objawami psychotycznymi i depresyjnymi,
• wzmacniania umiejętności psychospołecznych,
• poprawy jakości życia,
• zmniejszenia ryzyka zachowań agresywnych i suicydalnych.

Potwierdzono ponadto większą skuteczność terapii długoterminowej, a nie potwierdzono skuteczności terapii poznawczo-behawioralnej w leczeniu ostrych objawów psychotycznych lub upośledzenia funkcji poznawczych. Z kolei Pilling i wsp. nie wykazali skuteczności treningu umiejętności społecznych oraz terapii poznawczej na następujące domeny zdrowia psychicznego:

1) częstość nawrotów,

2) ogólne przystosowanie,

3) funkcjonowanie społeczne,

4) jakość życia,

5) stosowanie się do zaleceń,

6) szereg funkcji poznawczych. ¹⁶

Wydaje się zatem, że status skuteczności oddziaływań psychoterapeutycznych w TRS pozostaje nieustalony.

Podsumowanie

• Co najmniej 20 proc. chorych na schizofrenię nie reaguje na leczenie lekami przeciwpsychotycznymi, a około 10 proc. również na leczenie klozapiną.
• Klozapina pozostaje lekiem z wyboru w leczeniu schizofrenii opornej na leczenie. W przypadku braku odpowiedzi na leczenie klozapiną zasadne może być jej połączenie z sulpirydem, amisulprydem, arypiprazolem, zyprazydonem, rysperydonem lub elektrowstrząsami. Brak jest dowodów wskazujących na przewagę którejś kombinacji leków.
• W przypadku opornych na leczenie objawów negatywnych i depresyjnych skuteczne może być połączenie klozapiny z lekiem przeciwdepresyjnym z grupy SSRI, wenlafaksyną, mirtazapiną lub mianseryną.
• Brak jest dowodów wskazujących na skuteczność leczenia skojarzonego klozapiną z lekami normotymicznymi (wyjątek: lamotrygina).
• Biorąc pod uwagę niewielkie różnice w skuteczności leków przeciwpsychotycznych innych niż klozapina, należy postawić pytanie, czy lek ten powinien być zarezerwowany jako leczenie trzeciego rzutu. Opóźnienie włączenia klozapiny naraża pacjenta na nieskuteczne próby leczenia innymi preparatami przeciwpsychotycznymi. Wczesne wykrycie wskaźników lekooporności powinno być przesłanką do rozważenia zmiany leczenia na klozapinę.
• Nadal nie wiemy, jakie właściwości klozapiny odpowiadają za jej większą skuteczność przeciwpsychotyczną.