Zastosowanie głębokiej stymulacji mózgu (DBS) w zaburzeniach nastroju

jego mechanizmu działania, ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, zarówno somatycznych, jak i psychiatrycznych, oraz prób zastosowania tej metody w leczeniu depresji.

Celem głębokiej stymulacji mózgu jest modulacja patologicznych obwodów neuronalnych w jądrach podstawy, oddziaływanie na nadaktywne struktury powodujące wyłączenie ich funkcji i wskutek tego zablokowanie patologicznych sprzężeń czynnościowych.

Podczas operacji wszczepienia stymulatora nie dokonuje się nieodwracalnego uszkodzenia OUN, zatem w każdej chwili istnieje możliwość jego wyłączenia i przerwania stymulacji, jednak sam pomysł wszczepiania stymulatora i oddziaływania za pomocą impulsów elektrycznych poprzez umieszczoną w obrębie stymulowanej struktury elektrodę budzi skojarzenia z mającymi dramatyczne konsekwencje, wykonywanymi w przeszłości, operacjami ablacyjnymi.

Dokładny mechanizm działania głębokiej stymulacji mózgu nie jest znany, jednak przypuszcza się, że oddziaływania odbywają się zarówno na poziomie pojedynczego neuronu, jak i makroobwodów neuronalnych, co przekłada się na zmiany dotyczące stężeń neurotransmiterów i wtórnych przekaźników.

Wyniki wielu badań przeprowadzonych głównie wśród pacjentów operowanych z powodu bardzo nasilonych i niepoddających się leczeniu farmakologicznemu objawów choroby Parkinsona wskazują, że sama operacja nie powoduje tak dużego ryzyka wystąpienia powikłań somatycznych, jak można byłoby się spodziewać po operacji neurochirurgicznej. Opisywane powikłania miały postać głównie zakażenia miejscowego wokół wszczepionych elementów, awarii generatora impulsów, przerwania przewodu łączącego generator impulsów z elektrodą, zdecydowanie rzadziej krwawień wewnątrzczaszkowych, powikłań związanych ze znieczuleniem czy w pojedynczych przypadkach wystąpienia napadów padaczkowych w następstwie interwencji neurochirurgicznej. ¹ Hardesty Sackheim ² szacują, że powikłania te dotykają od 1 do 4 proc. operowanych pacjentów, przy czym zwykle poddają się one leczeniu i nie pozostawiają trwałych następstw.

Biorąc pod uwagę, że leczenie DBS zarezerwowane jest dla najbardziej chorych i cierpiących pacjentów, którym nie można pomóc stosując inne, bardziej standardowe formy leczenia, nie wydaje się, aby samo ryzyko związane z operacją było czynnikiem dyskwalifikującym DBS jako metodę możliwą do zastosowania w psychiatrii.

Zdecydowanie więcej wątpliwości budzą ewentualne powikłania psychiatryczne związane z zastosowaniem DBS oraz to, czy rzeczywiście stymulacja mózgu może powodować poprawę nastroju, napędu, zmniejszenie lęku oraz ustąpienie anhedonii.

Wpływ DBS na nastrój – wnioski z badań prowadzonych w grupie pacjentów poddawanych głębokiej stymulacji mózgu w chorobie Parkinsona

Obserwacje dotyczące działania przeciwdepresyjnego DBS pochodzą głównie z badań prowadzonych wśród pacjentów operowanych z powodu nasilonych objawów choroby Parkinsona (PD). Biorąc pod uwagę rozpowszechnienie zaburzeń nastroju oraz zaburzeń lękowych w tej grupie chorych, przytoczone poniżej wyniki publikacji wydają się tym istotniejsze i tym dobitniej świadczą o wpływie DBS na stan psychiczny.

Ponieważ większość publikacji stanowią opisy kazuistyczne i badania przeprowadzone na niewielkich grupach chorych, w artykule odniesiono się do wyników metaanaliz, stanowiących bardziej wiarygodne źródło dowodów.

W przeprowadzonej przez Appleby’ego i wsp. metaanalizie uwzględniono wyniki 808 badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania głębokiej stymulacji mózgu w różnych jednostkach chorobowych. ³ Niemal wszyscy autorzy analizowanych prac stwierdzili u badanych poprawę w zakresie objawów neurologicznych, w tym przede wszystkim funkcji ruchowych (98,2 proc. publikacji) (tab. 1).

Tabela 1. Poprawa po zastosowaniu DBS

Częstość występowania depresji określono jako 2-4 proc., manii 0,9-1,7 proc., szeroko pojmowanych zaburzeń emocjonalnych 0,1-0,2 proc. (tab. 2).

Tabela 2. Psychiatryczne działania niepożądane w grupie pacjentów poddawanych głębokiej stymulacji mózgu (n = 6573)

W przeprowadzonej przez Appleby’ego metaanalizie, ³ obejmującej łącznie 10 339 pacjentów, autorzy ocenili ryzyko wystąpienia najpoważniejszego z możliwych działań niepożądanych, czyli myśli samobójczych, na 0,3-0,7 proc., a ryzyko podjęcia próby samobójczej na 0,16-0,32 proc., przy czym największe ryzyko samobójstwa było związane ze stymulacją wzgórza (VIM DBS) (5,4 proc.), nieco mniejsze ze stymulacją części wewnętrznej gałki bladej (GPi-DBS). Stymulację jądra niskowzgórzowego w pięciu na siedem analizowanych prac wiązano ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych.

Wprawdzie badanie obejmowało pacjentów poddawanych stymulacji z różnych powodów (PD, dystonia, bóle głowy, przewlekłe zespoły bólowe, padaczka, OCD, depresja), jednak dominującym rozpoznaniem była choroba Parkinsona (65,4 proc. pacjentów). ³

Na 37 badań oceniających nasilenie objawów depresyjnych przed stymulacją i po jej zastosowaniu, w 11 badaniach (30 proc.) odnotowano znaczącą poprawę, w 20 poprawę nieistotną statystycznie (54 proc.), natomiast pogorszenie tylko w jednej z analizowanych prac (2,7 proc.). Jeśli chodzi o poprawę jakości życia – na 19 analizowanych publikacji w 18 wskazywano na poprawę w zakresie tego parametru. ³ (tab. 1) Również w badaniach analizujących wpływ DBS na nasilenie objawów lękowych autorzy większości prac (67 proc., czyli cztery z analizowanych prac) wskazywali na znaczącą poprawę, w żadnym z analizowanych badań nie stwierdzono, aby zastosowanie stymulacji głębokiej mózgu powodowało nasilenie lęku i niepokoju.

Podobne były wyniki badania przeprowadzonego przez Funkiewiez i wsp. ⁴ i obejmującego grupę 77 pacjentów poddanych stymulacji jadra niskowzgórzowego z powodu choroby Parkinsona. Autorzy pracy wykazali zmniejszenie nasilenia objawów depresyjnych, przejawiające się obniżeniem punktacji w skali depresji Becka (średni wynik przed wszczepieniem stymulatora 15,4, w rok po rozpoczęciu stymulacji średnia punktacja w BDI 11,5). Opisywana poprawa utrzymywała się przez cały okres trwania badania – w ocenie po trzech latach od operacji średni wynik w skali BDI wynosił 12,6. ⁴

Ponieważ niewiele jest badań oceniających jednocześnie wpływ DBS na nasilenie objawów neurologicznych oraz na nastrój, napęd i nasilenie anhedonii, uwzględniających i analizujących ewentualne pojawienie się objawów maniakalnych oraz psychotycznych, zdecydowano się na przeprowadzenie badań własnych na ten temat. Ocena częstości występowania zaburzeń depresyjnych, maniakalnych i psychotycznych jako powikłania prowadzonej stymulacji pozwoliłaby na lepszy dobór kryteriów kwalifikacji do wszczepienia stymulatora, szersze zastosowanie tej metody i ewentualne zastosowanie w przyszłości DBS jako metody leczenia przeciwdepresyjnego w przypadku ciężkich, nieodpowiadających na leczenie zaburzeń.

Wyniki badania przeprowadzonego w Klinice Neurochirurgii IPiN

Celem badania była ocena stanu psychicznego pacjentów z chorobą Parkinsona przed zabiegiem wszczepienia stymulatora jądra niskowzgórzowego i po nim, ze szczególnym uwzględnieniem występowania w tej grupie zaburzeń nastroju.

Do badania włączono wstępnie 60 pacjentów z rozpoznaniem choroby Parkinsona hospitalizowanych w Klinice Neurochirurgii IPiN leczonych chirurgicznie metodą wszczepienia stymulatora jądra niskowzgórzowego (STN-DBS). Warunkiem uczestnictwa w badaniu było wyrażenie świadomej zgody. Wszyscy pacjenci byli kwalifikowani do leczenia metodą DBS zgodnie z wytycznymi CAPSIT-PD (Core assessment program for surgical interventional therapies in Parkinson’s disease).

W trakcie hospitalizacji przeprowadzano ocenę stanu psychicznego z wykorzystaniem zawierającej 21 pytań Skali Oceny Depresji Hamiltona (HADRS), Skali Depresji Montgomery-Asberg (MADRS), Krótkiej Skali Oceny Psychiatrycznej (BPRS) oraz Skali Ogólnego Wrażenia Klinicznego (CGI). Nasilenia objawów maniakalnych oceniano za pomocą Skali Manii Younga (YMS). Pacjenci byli również proszeni o dokonanie samooceny poprzez uzupełnienie Inwentarza Depresji Becka (BDI), Skali Ogólnego Wrażenia Klinicznego wg pacjenta (PGI) oraz Skali Przyjemności Snaitha-Hamiltona.

Ocena była przeprowadzona pięciokrotnie, za każdym razem w ten sam sposób, i obejmowała okres od dnia poprzedzającego operację do sześciu miesięcy po wszczepieniu stymulatora. Wszystkie oceny odbywały się w fazie ON (pacjenci otrzymali typową dawkę leków). Podczas każdej z wizyt poza stanem psychicznym oceniano stan neurologiczny pacjentów z wykorzystaniem skali UPDRS.

Jedno badanie odbywało się zatem przed zabiegiem, jedno po zabiegu przy wyłączonych stymulatorach i cztery kolejne przy włączonej stymulacji.

Badanie ukończyło 46 chorych. Podczas obserwacji nie odnotowano wystąpienia ciężkich i niepoddających się powikłań psychiatrycznych.

W analizowanej grupie nie wystąpił ani jeden epizod manii, opisano dwa przypadki łagodnej hipomanii, które stwierdzono bezpośrednio po włączeniu stymulatora i które samoistnie minęły w ciągu doby.

Jeśli chodzi o ryzyko objawów psychotycznych po wszczepieniu stymulatora struktur głębokich mózgu, w badaniu objawy psychotyczne wystąpiły u jednej osoby, przy czym pojawiły się w okresie niespełna trzech miesięcy po uruchomieniu stymulatora. W opisywanym przypadku wystarczające okazało się dołączenie niewielkiej dawki leku przeciwpsychotycznego, bez przerywania stymulacji DBS.

Stwierdzono polepszenie stanu psychicznego, które następowało już w okresie miesiąca po rozpoczęciu stymulacji i przejawiało się poprawą nastroju, ustąpieniem smutku i apatii oraz zmniejszeniem anhedonii. Tendencja do poprawy utrzymywała się w ciągu kolejnych miesięcy – w ocenie dokonywanej pół roku po wszczepieniu stymulatora zaobserwowano istotne zmniejszenie punktacji w skali HADRS, MADRS i BDI, przy czym szczegółowe wyniki badania zostaną opublikowane w terminie późniejszym. Uzyskane w okresie pierwszych 30 dni po uruchomieniu stymulatora ustąpienie anhedonii utrzymywało się pół roku od wszczepienia DBS.

Uzyskane wyniki są bardzo zachęcające i stanowią kolejny głos w dyskusji dotyczącej ryzyka i możliwych korzyści płynących z zastosowania stymulacji mózgu.

Zastosowanie DBS w leczeniu depresji lekoopornej

W kontekście przedstawionych powyżej wyników obserwacji dotyczących poprawy nastroju u pacjentów z chorobą Parkinsona dalsze prace nad zastosowaniem DBS w depresji mogłyby mieć kluczowe znaczenie dla pacjentów cierpiących na depresję lekooporną.

Dotychczasowe badania na ten temat objęły wprawdzie niewielkie grupy chorych, jednak z uwagi na przyjęte restrykcyjne kryteria włączenia do badania (np. w badaniu Bewernick i wsp.: ⁵ minimum 21 pkt w 28-punktowej skali HAMD, poniżej 45 pkt w Skali Ogólnej Oceny Funkcjonowania(GAF), co najmniej cztery epizody MDD w wywiadzie i obecnie epizod przewlekły trwający co najmniej dwa lata, nieskuteczność pełnych kuracji lekami przeciwdepresyjnymi należącymi do co najmniej trzech różnych grup, nieskuteczność leczenia skojarzonego co najmniej dwoma lekami przeciwdepresyjnymi, nieskuteczność kuracji elektrowstrząsami (≥ 6 zabiegów dwuskroniowych), brak skuteczności psychoterapii (≥ 20 sesji), brak innych rozpoznań psychiatrycznych poza depresją, pozostawanie przez co najmniej sześć tygodni poprzedzających badanie na stabilnej dawce leku lub bez leków), uzyskane wyniki można uznać za bardzo zachęcające.

Badanie przeprowadzone przez Bewernick i wsp. ⁵ objęło 11 pacjentów z depresją lekooporną leczonych metodą stymulacji jądra półleżącego. Odpowiedź na leczenie stwierdzono u pięciu z grupy jedenastu chorych, a uzyskana poprawa utrzymywała się przez cztery lata. Podobne wyniki uzyskali Kennedy ⁶ i Malone. ⁷ W badaniu Kennedy’ego w grupie 14 pacjentów stwierdzono dobrą reakcję na leczenie u 45 proc. chorych, w ocenie po trzech latach u 60 proc., w ocenie po sześciu latach u 55 proc. ⁶ Malone ⁷ donosił zaś o dobrej reakcji na leczenie DBS stwierdzanej u 53 proc. w grupie 17 obserwowanych pacjentów. Warto przy tym zauważyć, że kryteria włączenia do badania były u Kennedy’ego i Malone’a niemal tak restrykcyjne jak w przytoczonym badaniu Bewernick.

Obserwacje Kennedy’ego, Malone’a i Bewernick pokrywają się z wnioskami z badania Lozano i wsp. ⁸ przeprowadzonego w grupie 21 pacjentów z depresją lekooporną poddawanych stymulacji zakrętu obręczy. Już po miesiącu od rozpoczęcia stymulacji obserwowano u 57 proc. dobrą odpowiedź na leczenie, rozumianą jako redukcja liczby punktów w skali HAMD-17 o minimum połowę. Poprawa stanu psychicznego utrzymywała się w półrocznym okresie obserwacji.

Biorąc pod uwagę ryzyko wystąpienia nawrotu depresji w grupie pacjentów lekoopornych z co najmniej kilkoma epizodami depresyjnymi w wywiadzie, stwierdzany przez badaczy brak pogorszenia stanu psychicznego przez okres od kilkunastu miesięcy do kilku lat od rozpoczęcia stymulacji przemawia za skutecznością DBS w ciężkiej, lekoopornej depresji.

Obecnie w leczeniu depresji jako główne cele stereotaktyczne brane są pod uwagę:

• brzuszna część prążkowia/jądro półleżące,
• pole 25 Brodmanna,
• konar dolny wzgórza,
• część grzbietowa zakrętu obręczy,
• część boczna uzdeczki. ⁹

Podsumowanie

1. Badania nad zastosowaniem DBS w innych wskazaniach dowodzą, że metoda ta mogłaby okazać się krokiem naprzód w terapii lekoopornych zaburzeń nastroju, jednak pomimo zachęcających doniesień na temat uzyskiwanej dzięki stymulacji głębokiej mózgu poprawy nastroju, aktywności, zdolności odczuwania przyjemności, redukcji lęku i niepokoju, wciąż nie brak jest opinii krytycznych.

2. Aby określić rzeczywistą skuteczność metody, optymalne cele stereotaktyczne, parametry neurostymulacji oraz ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych, a także opracować strategie, które pozwoliłyby tych działań niepożądanych uniknąć, konieczne są dalsze intensywne badania. ¹⁰

3. Poważne wątpliwości etyczne budzi przeprowadzenie badań w warunkach podwójnie ślepej próby.

4 Te i inne ograniczenia powodują, że pomimo zachęcających wyników wstępnych badań, DBS pozostaje w leczeniu zaburzeń nastroju metodą eksperymentalną, o zastosowaniu ograniczonym do ośrodków dysponujących zapleczem neurochirurgicznym i rozwiniętą diagnostyką neuroobrazową.

5. Z uwagi na szerokie rozpowszechnienie zaburzeń nastroju w populacji pacjentów z chorobą Parkinsona oraz na fakt, że PD jest obecnie najczęstszym wskazaniem do wszczepienia stymulatora DBS, należałoby zintensyfikować i poszerzyć prace badawcze dotyczące wpływu prowadzonej stymulacji na sferę psychiczną. Informacje zebrane w tej grupie chorych pozwoliłyby na ustalenie optymalnych kryteriów kwalifikacji do wszczepienia stymulatora w grupie pacjentów chorujących na depresję. Oznaczałoby to nie tylko zmniejszenie ryzyka wystąpienia powikłań, ale i uzyskanie jak największej poprawy.