Dostęp Otwarty

Szczepionka dwuwalentna

Drugą, dwuwalentną szczepionkę opracowano w celu uzyskania silnej odpowiedzi immunologicznej przeciwko dwóm typom wirusa będącym najczęstszymi czynnikami wywołującymi raka szyjki macicy, HPV16 i 18. W tej dwuwalentnej szczepionce wykorzystano nowy adiuwant zawierający sól glinu, AS04, który jest odpowiedzialny za wywołanie silnej odpowiedzi immunologicznej. W bezpośrednim porównaniu szczepionek dwu- i czterowalentnej wykazano większe stężenie immunoglobulin po zastosowaniu szczepionki dwuwalentnej, chociaż nie wiadomo, czy koreluje to z klinicznymi punktami końcowymi.23

W dużej randomizowanej kontrolowanej próbie klinicznej u kobiet obserwowanych maksymalnie przez 3 lata po szczepieniu wykazano, że skuteczność szczepionki dwuwalentnej w zapobieganiu CIN stopnia 2 lub wyższego wywoływanej przez HPV16/18 wyniosła 92,9%.24 Podczas długoterminowej obserwacji podgrupy kobiet włączonych do tego badania skuteczność szczepionki utrzymywała się w czasie do 9,4 roku od podania pierwszej dawki: nie odnotowano utrzymujących się zakażeń ani zmian w obrębie szyjki macicy (n=437).25

Szczepionka dziewięciowalentna

W próbach klinicznych II fazy porównujących dziewięciowalentną szczepionkę przeciw HPV ze szczepionką czterowalentną wykazano jej nie mniejszą skuteczność pod względem immunogenności czterech wspólnych VLP.26 Po zakończeniu tych badań przeprowadzono dużą próbę kliniczną oceniającą kliniczne wyniki leczenia, w której porównano szczepionkę dziewięciowalentną ze standardowym postępowaniem (szczepionką czterowalentną). Badanie to rozpoczęło się w 2009, a zakończono je w 2013 roku. Do badania włączono ponad 14 000 kobiet w wieku 16-26 lat, które obserwowano przez 4 lata. W grupie leczonej zgodnie z protokołem badania szczepionka dziewięciowalentna spowodowała zmniejszenie częstości występowania utrzymujących się zakażeń i wysokiego stopnia dysplazji w obrębie szyjki macicy, sromu lub pochwy związanej z 5 dodatkowymi typami HPV (31, 33, 45, 53 oraz 58) o 97%.27

Następnie przeprowadzono uzupełniające badania w grupach chłopców i dziewcząt w wieku 9-15 lat (n=3066), aby umożliwić ekstrapolację wyników randomizowanych prób klinicznych na inne populacje. Po miesiącu od podania trzeciej dawki serokonwersję w odniesieniu do każdego typu HPV uwzględnionego w szczepionce stwierdzono u ponad 99% badanych. Odpowiedź immunologiczna u dziewcząt i chłopców była nie gorsza niż u młodych kobiet. Wykazano utrzymywanie się odpowiedzi przeciwko HPV w ciągu 2,5 roku po zakończeniu serii szczepień.28

Inne zagadnienia dotyczące skuteczności

Mimo że w większości dużych prób klinicznych dotyczących skuteczności leczenia skoncentrowano się na zmianach w obrębie szyjki macicy, sromu i pochwy, które były głównymi punktami końcowymi w tych badaniach, dostępnych jest coraz więcej danych na temat skuteczności szczepionek pod względem zapobiegania również innym zmianom w obrębie narządów płciowych, jamy ustnej i gardła. Na przykład w analizie podgrupy ponad 4000 kobiet w Kostaryce, które otrzymały szczepionkę dwuwalentną lub placebo, skuteczność ochrony przed zakażeniami HPV16/18 w obrębie odbytu wyniosła 83,6%.29 W analizie innej podgrupy 5840 kobiet uczestniczących w tej samej próbie klinicznej w ciągu 4 lat od randomizacji odnotowano tylko jeden przypadek zakażenia HPV w obrębie jamy ustnej lub gardła wśród zaszczepionych kobiet w porównaniu z 15 przypadkami wśród kobiet, które otrzymały placebo, co pozwoliło oszacować skuteczność szczepionki na 93,3%.30 Przeprowadzono również badania u mężczyzn. W międzynarodowej próbie klinicznej III fazy, w której oceniano czterowalentną szczepionkę przeciwko HPV, w analizie obejmującej pacjentów leczonych zgodnie z protokołem stwierdzono 90% skuteczność szczepionki w zapobieganiu zmianom w obrębie zewnętrznych narządów płciowych wywoływanym przez HPV6/11/16/18 u mężczyzn w wieku 16-26 lat.31

Efekty szczepień przeciwko HPV

Po dziewięciu latach od czasu, kiedy pierwsza szczepionka przeciwko HPV trafiała na rynek, dane z programów szczepień na całym świecie zgodnie dokumentują istotne zmniejszenie obciążenia chorobami związanymi z HPV. Australia była jednym z pierwszych krajów, w których wprowadzono ogólnokrajowy program szczepień; wszystkie trzy dawki szczepionki otrzymało ponad 70% dziewcząt w wieku 12-13 lat.32 Po 6 latach obserwacji częstość występowania zakażeń typami HPV, na które działała szczepionka, była istotnie mniejsza w grupie ponad 1000 zaszczepionych kobiet niż w dobranej grupie kontrolnej (7 vs 29%).33,34 Jednocześnie u zaszczepionych kobiet zmniejszyła się częstość występowania brodawek narządów płciowych (o 73-93%), a także niewielkiego i znacznego stopnia nieprawidłowości cytologicznych w szyjce macicy (iloraz zagrożeń [HR] 0,72-0,76).36,37 Zmniejszenie częstości występowania brodawek narządów płciowych zaobserwowano również u chłopców i mężczyzn.35 Podobne wyniki uzyskano w Anglii,38 Szwecji39 i Danii.40 W Stanach Zjednoczonych wśród dziewcząt w wieku 14-19 lat częstość występowania zakażeń typami HPV, przed którymi chronią szczepienia, zmniejszyła się z 11,5% w latach 2003-2006 do 5,1% w latach 2007-2010, co oznacza spadek o 56% mimo zastosowania 3 dawek szczepionki tylko u 32% dziewcząt w tej grupie wiekowej i wskazuje na dużą skuteczność szczepień.41

W przeglądzie systematycznym i metaanalizie 20 badań epidemiologicznych przeprowadzonych w 9 krajach o dużych dochodach, które dostarczyły danych ze 140 milionów osobolat obserwacji, częstość występowania zakażeń HPV16 i 18 wśród dziewcząt w wieku 13-19 lat w krajach, w których szczepienia objęły co najmniej 50% kobiet, zmniejszyła się o 68% (ryzyko względne [RR] 0,32; 95% CI 0,19-0,52), natomiast częstość występowania brodawek okolicy odbytu i narządów płciowych o 61% (RR 0,39; 95% CI 0,22-0,71). W tej grupie wiekowej odnotowano również zmniejszenie częstości występowania zakażeń HPV31, 33 i 45, co wskazuje na krzyżową ochronę (RR 0,72; 95% CI 0,54-0,96). Co więcej, po wprowadzeniu szczepień przeciwko HPV u dorastających dziewcząt zmniejszyła się częstość występowania brodawek okolicy odbytu i narządów płciowych u chłopców w wieku poniżej 20 lat (RR 0,66; 95% CI 0,4-0,91) oraz kobiet w wieku 20-39 lat (RR 0,68; 95% CI 0,51-0,89). Wskazuje to na rozwój odporności populacyjnej (grupowej), czyli ochronę niezaszczepionych osób w następstwie zmniejszonej transmisji patogenu w populacji, w której znaczny odsetek osób nabył oporność. W krajach, w których odsetek zaszczepionych kobiet był mniejszy niż 50%, również obserwowano zmniejszenie częstości występowania zakażeń HPV16 i 18 (RR 0,5; 95% CI 0,34-0,74) oraz brodawek okolicy odbytu i narządów płciowych (RR 0,86; 95% CI 0,79-0,94), ale nie występowała krzyżowa ochrona przed innymi szczepami HPV i nie uzyskano danych wskazujących na rozwój odporności populacyjnej.42

Zalecenia i wytyczne dotyczące stosowania szczepionki przeciwko HPV

Poniższe zalecenia są oparte na opracowaniu Advisory Committee on Immunization Practices przy Centers for Disease Control.50

Wybór szczepionki: Każda z trzech komercyjnie dostępnych szczepionek przeciwko HPV może być podawana kobietom, w tym szczepionka dwu-, cztero- i dziewięciowalentna. Szczepionki cztero- i dziewięciowalentną można również podawać mężczyznom. Nie formułowano opinii wskazujących na przewagę którejś ze szczepionek nad pozostałymi i wybór szczepionki pozostawia się do decyzji świadczeniodawców i pacjentów.

Wiek w momencie szczepień: Rutynowe szczepienia są zalecane u dziewcząt w wieku 11-12 lat. Serię szczepień można rozpoczynać już w wieku 9 lat, ale szczepienia osób uprzednio niezaszczepionych należy wykonywać również później, u dziewcząt i kobiet w wieku 13-26 lat. Jeśli to możliwe, szczepionka powinna zostać podana przed potencjalną ekspozycją na HPV przez kontakty seksualne, ale dziewczęta i kobiety, które mogły już mieć kontakt z HPV, wciąż powinny być szczepione.

Szczepienie mężczyzn: Rutynowe szczepienia są zalecane również u chłopców w wieku 11-12 lat. Serię szczepień można rozpoczynać już w wieku 9 lat i kontynuować szczepienia aż do wieku 21 lat u mężczyzn z grupy przeciętnego ryzyka. Mężczyźni mający kontakty seksualne z innymi mężczyznami oraz mężczyźni z upośledzoną odpornością mogą być szczepieni do 26 roku życia.

Droga podawania: Wszystkie szczepionki podaje się domięśniowo, najlepiej w mięsień naramienny.

Schemat szczepień: Wszystkie trzy szczepionki przeciwko HPV podaje się obecnie w trzech dawkach. Druga i trzecia dawka powinny zostać podane odpowiednio po 1-2 miesiącach oraz 6 miesiącach od podania pierwszej dawki. Prowadzone są badania, w których ocenia się skuteczność szczepienia tylko dwiema dawkami.

Minimalne odstępy czasu między dawkami: Minimalny odstęp czasu między pierwszą a drugą dawką szczepionki wynosi 4 tygodnie. Minimalny zalecany odstęp między drugą a trzecią dawką szczepionki wynosi 12 tygodni.

Postępowanie u osób, które zostały zaszczepione w niewłaściwy sposób: Niewłaściwe dawki lub dawki podane po upływie czasu krótszego niż zalecany powinny zostać podane ponownie.

Przerwanie cyklu szczepień: Jeżeli cykl szczepień zostanie przerwany, serii szczepień nie trzeba rozpoczynać od początku. W przypadku przerwania cyklu szczepień po pierwszej dawce drugą dawkę należy podać jak najszybciej, a odstęp między drugą a trzecią dawką powinien wynosić co najmniej 12 tygodni. Jeżeli opóźniona została tylko trzecia dawka, należy podać ją jak najszybciej. W celu kontynuacji lub ukończenia serii szczepień można zastosować dowolny dostępny produkt szczepionki przeciwko HPV, nawet jeżeli jest on inny niż pierwotnie zastosowana szczepionka.

Jednoczesne podawanie z innymi szczepionkami: Wszystkie trzy szczepionki przeciwko HPV można podawać podczas tej samej wizyty, w trakcie której podaje się inne szczepionki właściwe dla wieku, takie jak szczepionka przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi oraz czterowalentna szczepionka przeciwko meningokokom. Każda szczepionka powinna zostać podana za pomocą oddzielnej strzykawki w inne miejsce anatomiczne.

Szczepienie u osób z niejednoznacznym lub nieprawidłowym wynikiem badania cytologicznego wymazu z szyjki macicy lub rozpoznanym zakażeniem HPV: Należy informować kobiety, że wyniki prób klinicznych nie wskazują, aby szczepionka miała jakikolwiek terapeutyczny wpływ na już istniejące zakażenie HPV lub zmiany w szyjce macicy. Wciąż jednak należy ją podać, ponieważ może ona chronić przed ponownym zakażeniem po odpowiednim leczeniu, a także przed zakażeniem innymi typami HPV niż te, które wywołały już istniejące zakażenie. Badanie cytologiczne wymazu z szyjki macicy i przesiewowe wykrywanie DNA HPV lub przeciwciał przeciwko HPV nie są potrzebne przed szczepieniem w dowolnym wieku.

Szczepienie kobiet karmiących piersią: Kobiety karmiące piersią mogą otrzymywać szczepionkę przeciwko HPV.

Szczepienie podczas ciąży: Nie zaleca się wykonywania szczepień przeciwko HPV podczas ciąży. Szczepionki nie zostały przyczynowo powiązane z niepomyślnymi wynikami ciąży ani zdarzeniami niepożądanymi u rozwijającego się płodu, dane na temat szczepień podczas ciąży są jednak ograniczone. Do czasu uzyskania dodatkowych informacji rozpoczynanie serii szczepień należy odraczać do czasu zakończenia ciąży. Jeżeli u kobiety stwierdzi się ciążę po rozpoczęciu serii szczepień, podanie pozostałych dawek należy odroczyć do czasu zakończenia ciąży. Jeżeli dawka szczepionki została nieświadomie podana podczas ciąży, nie potrzeba żadnej interwencji.

Szczepienie osób z upośledzeniem odporności: Ponieważ szczepionki HPV są niezakaźne, można podawać je osobom, których odporność jest upośledzona z powodu choroby lub stosowanych leków. Odpowiedź immunologiczna i skuteczność szczepionki mogą być jednak mniejsze niż u osób bez nieprawidłowości układu immunologicznego.

Stosowanie dziewięciowalentnej szczepionki przeciwko HPV u osób, u których uprzednio ukończono cykl szczepienia inną szczepionką przeciwko HPV: Nie ma zaleceń dotyczących rutynowego dodatkowego stosowania dziewięciowalentnej szczepionki przeciwko HPV u osób, u których uprzednio ukończono cykl szczepienia szczepionką cztero- lub dwuwalentną.51 Jeżeli jednak dana osoba życzy sobie ochrony przed dodatkowymi typami HPV zapewnianej przez szczepionkę dziewięciowalentną, dostępne dane nie wskazują na poważne ryzyko w przypadku zastosowania drugiego cyklu szczepień przeciwko HPV. Decyzje powinny być podejmowane indywidualnie.

Badania przesiewowe w kierunku raka szyjki macicy u zaszczepionych kobiet: Wytyczne dotyczące przesiewowego wykrywania raka szyjki macicy nie ulegają zmianie u kobiet, które otrzymały szczepionkę przeciwko HPV.

Środki ostrożności i przeciwwskazania Ostre choroby. Szczepionkę przeciwko HPV można podawać osobom z ostrą chorobą o lekkim przebiegu (np. biegunka lub łagodne zakażenie górnych dróg oddechowych, z gorączką lub bez niej). Szczepienia u osób z ostrą chorobą o średnim lub ciężkim przebiegu powinny być odraczane do czasu poprawy stanu zdrowia pacjentów.

Nadwrażliwość lub uczulenie na składniki szczepionki. Szczepienie szczepionką cztero- lub dziewięciowalentną jest przeciwwskazane u osób z nadwrażliwością typu natychmiastowego na drożdże w wywiadzie. Szczepienie szczepionką dwuwalentną jest przeciwwskazane u osób z reakcją anafilaktyczną na lateks w wywiadzie.

Bezpieczeństwo szczepień przeciwko HPV

We wszystkich randomizowanych próbach klinicznych, w których oceniano szczepionkę dwu-, cztero- i dziewięciowalentną, stwierdzono ich korzystny profil bezpieczeństwa.43 Również nadzór porejestracyjny i prospektywne badania obserwacyjne zgodnie potwierdziły bezpieczeństwo szczepionek przeciwko HPV.44-47

Szczepionka jest dobrze tolerowana, a najczęstszymi działaniami niepożądanymi są ból, obrzęk i rumień w miejscu wstrzyknięcia, które mają jedynie niewielkie lub umiarkowane nasilenie i samoograniczający się charakter. W porównaniu ze szczepionką czterowalentną stosowanie szczepionki dziewięciowalentnej wiązało się z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych (obrzęk 40 vs 29%, rumień 34% vs 26%).27 Objawy ogólnoustrojowe, takie jak gorączka, zmęczenie, zawroty głowy, nudności, wymioty, biegunka, bóle mięśniowe i bóle stawów, obserwowano w próbach klinicznych zarówno w grupach szczepionki, jak i grupach placebo, chociaż częstość ich występowania była nieco zwiększona (iloraz szans 1,17-1,97).43

Ciężkie zdarzenia niepożądane, takie jak utrzymujący się ból głowy, nadciśnienie tętnicze, zapalenie żołądka i jelit oraz skurcz oskrzeli, opisywano u nie więcej niż 0,5% szczepionych osób.43 W długoterminowych badaniach obserwacyjnych nie stwierdzono wzrostu ryzyka chorób autoimmunologicznych, żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej ani chorób neurologicznych wśród osób, które zostały zaszczepione przeciwko HPV.48,49

Przeszkody utrudniające szczepienia

Mimo korzyści ze szczepień przeciwko HPV w badaniach z zakresu zdrowia publicznego wykazano małe upowszechnienie szczepień: jedną lub więcej dawek otrzymuje 60% dorastających dziewcząt i 40% dorastających chłopców, ale całą serię szczepień wykonuje się tylko u 40% dziewcząt i 20% chłopców.52 Za tę tendencję może odpowiadać wiele czynników, w tym kwestie kosztów szczepień lub ich pokrywania w ramach ubezpieczenia, nieregularność opieki prewencyjnej, brak informacji, nastawienie rodziców i obawy o bezpieczeństwo szczepionki lub jej wpływ na zachowania seksualne, postrzeganie ryzyka zakażenia HPV jako małego, a także niezauważanie bezpośrednich korzyści, zwłaszcza u chłopców.53

Lekarze powinni zachęcać do szczepień przeciwko HPV, ponieważ pacjenci i rodzice zgodnie wskazują na zalecenia personelu opieki medycznej jako jedne z najważniejszych czynników, które wpłynęły na ich decyzję o poddaniu się szczepieniom.53-55 Lekarze muszą być również gotowi na rozwiewanie obaw i korygowanie błędnych poglądów pacjentów i ich rodziców. Odpowiadając na zastrzeżenia behawioralne i etyczne dotyczące szczepienia dzieci w okresie przedpokwitaniowym przeciwko zakażeniu przenoszonemu drogą płciową, lekarze mogą ukierunkowywać rozmowę na prewencję nowotworów, jednocześnie wciąż przedstawiając pełne i dokładne informacje na temat charakteru szczepień przeciwko HPV. Argumenty biologiczne mogą ułatwić wyjaśnienie momentu szczepień: należy podkreślać, że szczepienie w okresie dziecięcym może zwiększać immunogeniczność szczepionki,28,56,57 a podanie szczepionki przed rozpoczęciem kontaktów seksualnych zapewnia maksymalną ochronę przed ekspozycją na wirusa. Zwrócenie uwagi na dużą częstość występowania zakażeń HPV w ciągu całego życia8 może ułatwić prawidłowe postrzeganie rzeczywistej sytuacji klinicznej, ograniczyć uprzedzenia oraz skorygować błędne postrzeganie ryzyka zakażenia jako małego. Jeżeli chodzi o szczepienia u chłopców, można wskazać bezpośrednie korzyści ze względu na zwiększającą się częstość występowania nowotworów odbytu, prącia oraz głowy i szyi związanych z zakażeniem HPV.3,5,6 Lekarze mogą wreszcie zwiększyć odsetek osób, które przestrzegają zalecanego schematu podania trzech dawek szczepionki, stosując systemy przypominania pacjentom o kolejnych dawkach (telefonicznie lub za pomocą e-maili bądź SMS-ów).58