Potencjalne błędy w diagnostyce

W przypadku rozpoznania hiperprolaktynemii u pacjenta bez objawów klinicznych wskazane jest badanie w kierunku makroprolaktynemii. Stan ten definiuje się jako stwierdzenie występowania w krążeniu form polimerycznych (makroprolaktyny – big-PRL i big-big-PRL) w dominacji względem aktywnych form monomerycznych, o których była mowa wyżej. Najczęściej stosowane kryterium to obecność makroprolaktyny w ponad 60% całkowitego stężenia PRL. W rutynowej diagnostyce laboratoryjnej do rozpoznania makroprolaktynemii wykorzystuje się polietylenoglikol (PEG). Procedura pozwala wyodrębnić z próbki osocza lub surowicy prolaktynę w izoformie monomeru i określić procentowy stosunek form aktywnych do nieaktywnej makroprolaktyny. Warto podkreślić, że to badanie jest obecnie łatwo dostępne (pod nazwami „makroprolaktyna” lub „PRL-PEG”).

W przypadku sugestywnego obrazu klinicznego lub stwierdzenia w badaniach obrazowych gruczolaka przysadki, przy jednoczesnym prawidłowym stężeniu PRL, należy wziąć pod uwagę tzw. efekt haka przy dużym stężeniu (high dose hook effect). Ten potencjalny błąd laboratoryjny wynika z wysycenia przeciwciał stosowanych w rutynowych immunologicznych metodach diagnostycznych. Typowo metody te pozwalają prawidłowo wykryć stężenia do około 10 000 ng/ml. W opisywanej sytuacji przed wykonaniem badania diagnosta laboratoryjny powinien rozcieńczyć surowicę. W przypadku stwierdzenia umiarkowanej hiperprolaktynemii (<150 ng/ml) przy jednoczesnym zobrazowaniu makrogruczolaka w badaniu MR należy rozważyć możliwość wystąpienia efektu haka przy dużym stężeniu lub hiperprolaktynemię związaną z uciskiem na szypułę przysadki przez guz inny niż prolactinoma.²⁸

Inne badania laboratoryjne

Stwierdzenie hiperprolaktynemii, szczególnie współistniejącej z gruczolakiem przysadki, jest wskazaniem do oznaczenia innych hormonów. Dotyczy to zwłaszcza hormonu tyreotropowego (TSH – thyroid-stimulating hormone), ze względu na możliwość współistnienia niedoczynności tarczycy, oraz insulinopodobnego czynnika wzrostu typu 1 (IGF1), ze względu na możliwość jednoczesnego wydzielania GH przez gruczolaka. W zależności od kontekstu klinicznego należy rozważyć zbadanie stężenia: hormonu folikulotropowego (FSH – follicle-stimulating hormone), hormonu luteinizującego (LH – luteinizing hormone) i hormonu adrenokortykotropowego (ACTH – adrenocorticotropic hormone) w celu oceny wydolności przysadki związanej z obecnością guza.^1,2

W przeszłości sugerowano ocenę wydzielania PRL i progesteronu w przypadku niepłodności, aby ocenić fazę lutealną.²⁷ Należy podkreślić, że obecnie jednak defekt fazy lutealnej nie jest traktowany jako niezależny czynnik niepłodności.²⁸

Badania obrazowe

Stwierdzenie istotnej hiperprolaktynemii stanowi wskazanie do wykonania badań obrazowych. W przeszłości sugerowano poziomy odcięcia stężeń PRL, przy których wskazane jest neuroobrazowanie (50, 70 czy 100 ng/ml). Opisano jednak występowanie mikrogruczolaków przy stężeniach >30 ng/ml, więc decyzję o wykonaniu tych badań należy podjąć w zależności od obrazu klinicznego. Zalecanym badaniem jest MR okolicy przysadki z kontrastem, ze względu na dokładniejsze obrazowanie oraz lepszą możliwość różnicowania obecności gruczolaka. Tomografia komputerowa (TK) cechuje się niższą wartością diagnostyczną, ale można ją wykorzystać, gdy MR jest przeciwwskazany (np. w przypadku obecności metalowych implantów u pacjenta).^2,29

Leczenie niepłodności związanej z zaburzeniami owulacji w przebiegu hiperprolaktynemii

Leczenie hiperprolaktynemii jest wskazane w przypadku współistniejących objawów, takich jak zaburzenia owulacji czy mlekotok. Nie zaleca się leczenia rozpoznawanej do niedawna tzw. hiperprolaktynemii czynnościowej, rozumianej jako nadmierne wydzielanie PRL w teście dynamicznym (np. z metoklopramidem). Jak podano wyżej, obecnie nie rekomenduje się wykonywania testów stymulacyjnych.^2,4,20,27 Uwagi te dotyczą też niepłodności w przebiegu zaburzeń owulacji.

W leczeniu hiperprolaktynemii związanej z obecnością gruczolaka i idiopatycznej podstawową rolę odgrywa farmakoterapia z zastosowaniem agonistów dopaminergicznych. Celem terapii hiperprolaktynemii związanej z obecnością gruczolaka jest zmniejszenie stężeń PRL do poziomu, przy którym nie występują objawy kliniczne, oraz dążenie do zmniejszenia rozmiarów gruczolaka. W przypadkach niepłodności związanej z hiperprolaktynemią również dąży się do przywrócenia cykli owulacyjnych. Leczenie farmakologiczne pozwala na zajście w ciążę przez około 53% pacjentek z hiperprolaktynemią (przez 10-100% według różnych źródeł).^2,20,27

Leczenie farmakologiczne

Bromokryptyna

Bromokryptyna to półsyntetyczna pochodna ergokryptyny wprowadzona w leczeniu hiperprolaktynemii w latach 60. XX wieku. Jest agonistą receptorów dopaminergicznych D2 i antagonistą receptorów D1. Podaje się ją 1-2 razy dziennie od dawki początkowej 1,25 mg, którą można zwiększać w odstępach tygodniowych o 1,25 mg. Teoretyczna dawka maksymalna to 30 mg/24 h, lecz w praktyce zastosowanie dawek powyżej 7,5-10 mg/24 h nie daje istotnej poprawy efektywności.⁹ Lek dość często (20-40%) wywołuje działania niepożądane: gastroenterologiczne (nudności, wymioty), neurologiczne (zawroty i bóle głowy, dyskinezje) oraz kardiologiczne (hipotensja ortostatyczna).⁹ W celu uniknięcia tych działań stosuje się kilka strategii: rozpoczynanie od bardzo małych dawek (0,63 mg) przyjmowanych na noc, podawanie postaci o przedłużonym uwalnianiu lub podawanie dopochwowe.^30,31 Mimo gorszej tolerancji i efektywności w leczeniu hiperprolaktynemii bromokryptyna wciąż jest powszechnie wykorzystywana ze względu na niską cenę. Istnieje duża liczba danych potwierdzających bezpieczeństwo stosowania tego leku we wczesnej ciąży, dlatego często podaje się go w terapii niepłodności związanej z hiperprolaktynemią.

Kabergolina

Kabergolina jest wybiórczym agonistą receptorów dopaminergicznych D2. Stanowi obecnie lek preferowany w terapii gruczolaków przysadki ze względu na większą efektywność w osiąganiu celów leczenia niż bromokryptyna. Zastosowanie kabergoliny pozwala na przywrócenie cykli miesiączkowych u 78% pacjentek, ustąpienie mlekotoku u 86%, poprawę funkcji seksualnych u 67% oraz zmniejszenie rozmiarów gruczolaka u 62%.² Zaletami kabergoliny w stosunku do bromokryptyny są też zdecydowanie lepsza tolerancja oraz wygodne dawkowanie. Dawka początkowa wynosi zazwyczaj 0,5 mg w 1 lub 2 dawkach podzielonych na tydzień. Efekty leczenia ocenia się w odstępach około 4-tygodniowych – dawkę można zwiększać do 2 mg/tydzień. Niebezpieczną grupę działań niepożądanych leku stanowią powikłania kardiologiczne (wady zastawkowe, zapalenie osierdzia), więc w przypadku konieczności zastosowania dawki większej niż 2 mg wskazana jest okresowa (co mniej więcej 2 lata) kontrola kardiologiczna. Co ważne, kabergolina, podobnie jak bromokryptyna, nie ma działania teratogennego,^32-34 a najnowsze wytyczne wskazują na możliwość jej wykorzystania w przywracaniu cykli owulacyjnych u niepłodnych pacjentek z anowulacją.²⁰

Chinagolid

Chinagolid jako jedyny nie jest pochodną ergotaminy, dlatego rzadko wywołuje działania niepożądane. Jest też pozbawiony negatywnego wpływu na serce, więc może być stosowany w zastępstwie kabergoliny. Dawkowanie: 25 µg/24 h przez 3 dni, potem 50 µg/24 h przez 3 dni, a następnie 75 µg/ 24 h (dawka podtrzymująca). Efekty leczenia ocenia się po 4 tygodniach i w zależności od odpowiedzi dawkę można zwiększać o 75-150 µg. Dane na temat bezpieczeństwa stosowania chinagolidu we wczesnej ciąży są skąpe, ale w opisie serii przypadków stwierdzono jego skuteczność w leczeniu niepłodności związanej z hiperprolaktynemią oraz brak efektu teratogennego.³⁵

Monitorowanie terapii

Ocenę leczenia przeprowadza się zazwyczaj po 4 tygodniach od włączenia leków – dotyczy to również przypadków z niepłodnością. W razie braku normalizacji stężeń PRL oraz utrzymywania się objawów, wskazane jest zwiększenie dawek leków zgodnie z zasadami podanymi powyżej lub zamiana bromokryptyny na leki nowszej generacji. U kobiet z opornością na bromokryptynę należy zastosować kabergolinę (oporność na bromokryptynę stwierdza się u około 25% pacjentek, a na kabergolinę – u około 10%).^9,36 W przypadku zajścia w ciążę rekomenduje się odstawienie agonistów dopaminergicznych i kontrolę PRL po ciąży.^1,2,20 Jeżeli mamy do czynienia z makrogruczolakami i współistniejącymi objawami neurologicznymi bądź wzrostem guza, leczenie bromokryptyną może być kontynuowane.^4,27