Czwarta strategia w walce z nowotworem

leczeniu zaawansowanego czerniaka, który stymuluje procesy indukcji swoistej odpowiedzi przeciwnowotworowej głównie w obrębie węzłów chłonnych. Najnowsza generacja inhibitorów punktów kontrolnych to leki zaburzające funkcje receptora PD-1, białka immunoregulatorowego, zlokalizowanego na powierzchni aktywnych limfocytów T (CD4+ i CD8+) oraz limfocytów B. Po związaniu tego receptora ze swoim ligandem (PD-L1 lub PD-L2) dochodzi do wyłączenia mechanizmów efektorowych w limfocytach T. W guzach obserwuje się często ekspresję ligandu PD-L1, uniemożliwiającego naciekającym guz, swoistym dla antygenów nowotworowych, limfocytom T efektywną eliminację komórek nowotworowych. Immunoterapia wykorzystuje potencjał i siły organizmu do walki z rakiem. To zupełnie inne myślenie o leczeniu nowotworów. To już nie jest bezpośrednie działanie ukierunkowane na komórki nowotworowe (jak chemioterapia, hormonoterapia, radioterapia) czy mechanizmy kluczowe dla rozwoju procesu nowotworowego (jak terapie antyangiogenne). To działanie pośrednie, ukierunkowane na stymulację naturalnych, swoistych mechanizmów odpowiedzi przeciwnowotworowej.

MT: Jak dużym krokiem naprzód jest immunoterapia?

P.W.: „Science”, które jest najbardziej liczącym się naukowym pismem na świecie, uznało immunoterapię za największe osiągnięcie nie tylko w medycynie, ale w całej nauce w 2013 roku. Z pewnością jest to bardzo duży krok naprzód w leczeniu nowotworów. Inhibitory punktów kontrolnych zostały już zarejestrowane do leczenia chorych na czerniaka (niwolumab, pembrolizumab), a niwolumab dodatkowo w raku płuca, nerki oraz chłoniaku Hodgkina (FDA). W USA zarejestrowano również inhibitor PD-L1 (atezolizumab) w leczeniu zaawansowanego raka pęcherza moczowego. Trwają w tej chwili liczne badania kliniczne oceniające aktywność tych leków w szeregu innych nowotworów, m.in. raku pęcherza moczowego, sutka, nerki, jelita grubego i gruczołu krokowego.

MT: Jaka jest skuteczność inhibitorów punktów kontroli?

P.W.: Mamy już ponad 10-letnie dane dotyczące pierwszej generacji inhibitorów punktów kontrolnych (inhibitor CTLA4 – ipilimumab), który jest z powodzeniem stosowany w leczeniu czerniaka. Jeszcze 10 lat temu w grupie pacjentów z zaawansowanym, rozsianym czerniakiem po niepowodzeniu leczenia onkologicznego dwuletnie przeżycia stanowiły 6-7 proc. Ipilimumab zwiększył ten odsetek do ponad 20 proc., a co najważniejsze, zaobserwowano, że większość chorych, którzy po zastosowaniu tego leku przeżyli dwa-trzy lata, żyła jeszcze po 10 latach. Przy zastosowaniu inhibitorów PD-1 odsetek przeżyć dwuletnich zwiększa się co najmniej dwukrotnie. Konieczne są jednak dalsze obserwacje, aby upewnić się, czy również w przypadku inhibitorów PD-1 będziemy mieli do czynienia z tak wieloletnimi przeżyciami jak w przypadku ipilimumabu.

Bardzo ciekawe jest również to, że nowotwory, które klasycznie uważano za nieimmunogenne, reagują na immunoterapię. Takim przykładem jest m.in. rak płuca. W badaniach I fazy nad inhibitorami PD-1 okazało się, że u pacjentów z rakiem płuca, w przypadku których wykorzystano już wszystkie inne możliwości leczenia, odnotowano mniej więcej 20 proc. odpowiedzi, co było dużym zaskoczeniem. W przypadku zaawansowanego płaskonabłonkowego raka płuca to właśnie inhibitor PD-1 po raz pierwszy od wielu lat wyraźnie poprawił rokowanie chorych. Zastosowany w drugiej linii leczenia po niepowodzeniu chemioterapii opartej o platyny niwolumab zmniejszył względne ryzyko zgonu i progresji o 40 proc. w porównaniu z docetakselem. Komórki raka płaskonabłonkowego, klasycznie związanego z paleniem tytoniu, mają ogromną liczbę mutacji, których produktami są nieprawidłowe białka będące antygenami nowotworowymi.

MT: Badania nad immunoterapią zaczęły się wiele lat temu. Dlaczego wcześniej kończyły się niepowodzeniem?

P.W.: Od ponad 100 lat przypuszczano, że istnieją naturalne mechanizmy zapobiegające nowotworom, których nieprawidłowe działanie jest przyczyną rozwoju choroby nowotworowej. Już wtedy obserwowano, że nawet zaawansowane guzy mogą się zmniejszać u chorych, u których doszło do ciężkich infekcji bakteryjnych w wyniku aktywacji, wtedy jeszcze nieznanych, mechanizmów obronnych organizmu. Pierwsze próby immunoterapii podjęto w USA w 1914 roku. Polegały na leczeniu chorych onkologicznych poprzez zakażanie ich zjadliwymi szczepami bakterii chorobotwórczych. Prowadzona w ten sposób terapia okazała się jednak bardzo toksyczna i niebezpieczna dla pacjentów. Wiązała się z ogromnym, trudnym do zaakceptowania ryzykiem – w czasach, kiedy nie znano jeszcze antybiotyków, pacjenci umierali z powodu sepsy. Ale u kilku procent pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym obserwowano remisje. Wtedy nie rozumiano jeszcze w ogóle mechanizmu tego zjawiska.

W latach 80. zaczęto produkować rekombinowane cytokiny – pierwsze leki biologiczne stymulujące bezpośrednio układ immunologiczny. Ich aktywność obserwowano m.in. w przypadku raka nerki i czerniaka, jednak działania niepożądane zdecydowanie przeważały nad korzystnymi efektami klinicznymi. W latach 90. podejmowano próby terapii immunologicznych opartych na szczepionkach, które również nie przynosiły spodziewanych efektów. Skuteczna forma immunoterapii stosowana od lat to dopęcherzowe wlewki substancji immunostymulującej (BCG) podawane u chorych na powierzchowne raki pęcherza moczowego.

MT: Kiedy nastąpił przełom?

P.W.: Wiadomo było od dawna, że w zdrowych organizmach istnieją naturalne mechanizmy zapobiegające niepohamowanej aktywacji układu immunologicznego, które zawsze wyhamowują aktywność limfocytów po okresie umożliwiającym efektywną eliminację patogenu. Gdyby taki mechanizm nie występował, po pewnym czasie od jednorazowej stymulacji antygenem (np. szczepionką) cały organizm składałby się tylko z aktywnych, antygenowo swoistych, proliferujących limfocytów. Gdy okazało się, że taki mechanizm sprytnie wykorzystują komórki nowotworowe, i gdy go ostatecznie na poziomie molekularnym zdefiniowano, udało się wreszcie opracować pierwszą naprawdę skuteczną strategię immunoterapii.

MT: Na ile medycyna dziś radzi sobie z powikłaniami leczenia immunologicznego?

P.W.: W przypadku inhibitora pierwszej generacji (ipilimumabu) istnieje wysokie ryzyko wystąpienia schorzeń autoimmunologicznych, które mogą prowadzić do zaburzenia funkcji wielu narządów. Obserwujemy m.in. autoimmunologiczne zapalenie jelita grubego, wątroby, gruczołów wydzielania wewnętrznego. To są bardzo poważne powikłania, z którymi na początku nie umiano sobie radzić. W tej chwili jednak nie stanowią już dużego problemu klinicznego. Leki najnowszej generacji nie są już tak toksyczne, a pracuje się nad jeszcze nowszymi strategiami immunoterapeutycznymi, które dają dużo mniejsze powikłania. Kilka lat przyjdzie nam jednak na nie poczekać. Jedyne, co dziś można robić, to stosować leki immunoterapeutyczne i zapobiegać powikłaniom oraz je leczyć, co jest najbardziej efektywne w dużych ośrodkach onkologicznych, mających bogate doświadczenie w zakresie nowych immunoterapii.

W przypadkach toksycznych terapii zawsze należy ważyć zyski i straty, ale w przypadku najnowszych strategii immunoterapii szala przechyla się zdecydowanie na stronę zysków, jakimi są szanse na znaczne wydłużenie przeżycia chorych, może nawet wyleczenie, i poprawę jakości życia.

MT: Dlaczego immunoterapii nie stosuje się jako metody pierwszego rzutu, skoro daje tak dobre efekty, a dopiero w leczeniu paliatywnym?

P.W.: Inhibitory punktów kontrolnych mogą być stosowane w pierwszej linii leczenia zaawansowanego czerniaka. W przypadku innych nowotworów są na razie stosowane i badane w dalszych liniach leczenia. Określenie wartości nowych leków w leczeniu uzupełniającym trwa wielokrotnie dłużej niż w leczeniu paliatywnym. Z tego powodu najnowsze strategie immunoterapii jeszcze przez wiele lat nie będą miały zdefiniowanego miejsca jako postępowanie uzupełniające po tradycyjnym postępowaniu terapeutycznym – leczeniu chirurgicznym, chemioterapii i radioterapii.

MT: Czy immunoterapia stanie się elementem systemowego leczenia?

P.W.: Są ogromne szanse, że będzie ona jedną z podstawowych metod leczenia onkologicznego w przyszłości, czwartą strategią obok chirurgii, radioterapii i chemioterapii. Przyjdzie nam jednak poczekać na to z 10-15 lat. To czas potrzebny na badania oceniające skuteczność immunoterapii w najważniejszych nowotworach, na różnych etapach leczenia (leczenie przed- i pooperacyjne oraz różne etapy leczenia paliatywnego).

MT: Onkolodzy wiążą z tą metodą bardzo duże nadzieje.

P.W.: Ogromne. Kanonem myślenia onkologicznego do tej pory było, że pacjentów z chorobą uogólnioną nie można było wyleczyć, a celem leczenia systemowego było wydłużenie przeżycia i poprawa jakości życia. Immunoterapia, w odróżnieniu od innych do tej pory stosowanych strategii leczenia systemowego, dzięki mobilizacji naturalnych mechanizmów przeciwnowotworowych daje szanse na pełną eradykację procesu nowotworowego nawet na etapie rozsiewu. Wiemy na przykład, że chorzy na uogólnionego raka nerki czy czerniaka, u których w wyniku zastosowanej przed laty bardzo agresywnej i toksycznej immunoterapii (wysokie dawki interleukiny 2) doszło do całkowitej odpowiedzi, żyją 15-20 lat bez jakichkolwiek wykładników aktywnej choroby. Po takim czasie można ich już praktycznie uznać za wyleczonych. Nawet jeżeli nowe strategie immunoterapii nie będą dawały wysokich odsetków całkowitych odpowiedzi, większość chorych będzie mogła być leczona przewlekle.

Dążymy do tego, aby chorzy, których nie można wyleczyć, żyli jak najdłużej z aktywną chorobą nowotworową. Rozpoznanie cukrzycy jeszcze 100 lat temu było wyrokiem, bowiem nie rozumiano do końca przyczyn tej choroby i nie dysponowano insuliną. Obecnie chorzy na cukrzycę, pomimo że są przewlekle leczeni, żyją dokładnie tak długo i w takiej jakości życia jak osoby zdrowe. W przypadku choroby nowotworowej zależy nam na długotrwałej kontroli choroby przy wykorzystaniu jak najmniej toksycznych strategii leczenia. Wiemy, że w wielu przypadkach nie musimy stosować agresywnego leczenia, aby kontrolować chorobę, a nieagresywne leczenie może być długotrwale i bezpiecznie stosowane. Najnowsze strategie immunoterapii (inhibitory PD-1) są bezpieczne nawet przy wieloletnim podawaniu.

MT: W historii wiele odkryć rozbudzało nadzieje na znalezienie lekarstwa na raka? Na ile immunoterapia do tego przybliża, a może należy studzić entuzjazm?

P.W.: Wiemy, że układ immunologiczny jest jedynym mechanizmem, który może doprowadzić do całkowitego wyleczenia nawet zaawansowanej choroby nowotworowej. W większości tych przypadków chemioterapia, radioterapia czy hormonoterapia nie są w stanie wyleczyć chorych. Dlatego tak duże nadzieje wiąże się z immunoterapią. Żeby jednak stwierdzić, że chorzy poddawani immunoterapii mogą być całkowicie wyleczeni, trzeba będzie prowadzić obserwacje trwające na pewno dłużej niż dekadę. Zobaczymy, co przyniesie przyszłość. Jeśli potrafimy zaszczepić się przeciwko wielu chorobom zakaźnym i układ immunologiczny nigdy już nie dopuści do ich rozwoju w organizmie, to być może jego odpowiednia aktywacja umożliwi pełne wyleczenie chorych na nowotwory.

MT: Na ile mamy szanse w Polsce wprowadzać najnowocześniejsze metody leczenia, w tym immunoterapię?

P.W.: Możemy mówić już o realiach – od lipca refundacją zostały wreszcie objęte dwa inhibitory PD-1 – niwolumab i pembrolizumab u chorych na zaawansownego czerniaka w ramach leczenia pierwszej lub drugiej linii. Niwolumab został zarejestrowany w drugiej linii leczenia chorych na zaawansownego, płaskonabłonkowego raka płuca oraz raka nerkowokomórkowego. W odniesieniu do refundacji niwolumabu w płaskonabłonkowym raku płuca decyzja prezesa AOTMiT z lipca br. przede wszystkim z powodów ekonomicznych jest niestety negatywna. W drugiej połowie roku oczekujemy decyzji AOTMiT w odniesieniu do niwolumabu we wskazaniu rak nerkowokomórkowy.