Dostęp Otwarty

Choroby internistyczne u kobiet w ciąży

Cykl „Choroby internistyczne u kobiet w ciąży” koordynowany przez prof. dr. hab. med. Dariusza Moczulskiego, Kierownika Kliniki Chorób Wewnętrznych i Nefrodiabetologii UM w Łodzi

Zespół antyfosfolipidowy w ciąży

dr n. med. Bartłomiej Kisiel, prof. dr hab. med. Witold Tłustochowicz, Kierownik Kliniki

Klinika Chorób Wewnętrznych i Reumatologii, Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie

Adres do korespondencji: dr n. med. Bartłomiej Kisiel, Klinika Chorób Wewnętrznych i Reumatologii WIM, ul. Szaserów 128, 04-141 Warszawa. E-mail: bkisiel@wim.mil.pl

Dzięki ogromnemu postępowi w medycynie większość ciąż u pacjentek z zespołem antyfosfolipidowym kończy się urodzeniem żywego dziecka. Najważniejszym warunkiem sukcesu jest zaplanowanie ciąży.

CELE ARTYKUŁU


Po przeczytaniu artykułu Czytelnik powinien umieć:

•  rozpoznać objawy wskazujące na występowanie zespołu antyfosfolipidowego

• wykonać podstawową diagnostykę w kierunku zespołu antyfosfolipidowego

•  wdrożyć środki zapobiegające powikłaniom położniczym u chorej z zespołem antyfosfolipidowym


Zespół antyfosfolipidowy (APS – antiphospholipid syndrome; zespół Hughesa) jest niezapalnym schorzeniem z kręgu układowych chorób tkanki łącznej. Może mieć charakter pierwotny lub występować w przebiegu innych schorzeń z autoagresji, przede wszystkim tocznia rumieniowatego układowego (wtórny zespół antyfosfolipidowy). W patogenezie schorzenia kluczową rolę odgrywają przeciwciała antyfosfolipidowe (APL – antiphospholipid antibodies), których obecność może prowadzić do występowania zakrzepicy żylnej lub tętniczej oraz powikłań położniczych. Przedmiotem poniższego artykułu są powikłania położnicze zespołu antyfosfolipidowego. Artykuł opisuje patogenezę, obraz kliniczny oraz zapobieganie powikłaniom położniczym.

Epidemiologia

Zespół antyfosfolipidowy, podobnie jak większość chorób z autoagresji, występuje częściej u kobiet, przy czym zależność ta jest silniejsza w zespole antyfosfolipidowym wtórnym do tocznia rumieniowatego układowego (stosunek kobiet do mężczyzn 7:1) niż w pierwotnym APS (3,5:1).1 Według danych z rejestru Euro-Phospholipid średni wiek wystąpienia choroby wynosi 34±13 lat.1 W około połowie przypadków zespół ma charakter pierwotny, a w 1/3 jest wtórny do tocznia rumieniowatego układowego.1

Do najczęstszych położniczych powikłań zespołu antyfosfolipidowego należą nawracające poronienia, wewnątrzmaciczna śmierć płodu (IUFD – intrauterine fetal demise), stan przedrzucawkowy oraz wewnątrzmaciczne ograniczenie wzrastania płodu (IUGR – intrauterine growth restriction). Problem nawracających poronień dotyczy około 1% populacji, przy czym za 10-15% przypadków odpowiada zespół antyfosfolipidowy. Do wewnątrzmacicznej śmierci płodu dochodzi w około 5% ciąż. Choć związek tego powikłania z zespołem antyfosfolipidowym jest niepodważalny, to dokładne oszacowanie ryzyka wewnątrzmacicznej śmierci płodu w jego przebiegu jest trudne z uwagi na konieczność uwzględnienia także innych czynników predysponujących, takich jak nadciśnienie tętnicze, współwystępowanie tocznia rumieniowatego układowego czy niewydolności nerek. Stan przedrzucawkowy oraz niewydolność łożyska (skutkująca wewnątrzmacicznym ograniczeniem wzrastania płodu) występuje w 5-10% ciąż. Zespół antyfosfolipidowy zwiększa ryzyko obu tych powikłań. W badaniach stwierdzano przeciwciała APL u 11-29% kobiet ze stanem przedrzucawkowym (w grupie kontrolnej częstość występowania APL nie przekraczała 7%).2 Wyniki prospektywnych badań kohortowych wskazują, że u 10-50% kobiet z wysokimi stężeniami przeciwciał APL rozwija się stan przedrzucawkowy, a u ponad 10% dochodzi do wewnątrzmacicznego ograniczenia wzrastania płodu.3

Przeciwciała APL

Kluczowym czynnikiem patogenetycznym zespołu antyfosfolipidowego są przeciwciała APL. Mechanizm ich powstawania nie jest znany.

Patogeneza

Kluczowym czynnikiem patogenetycznym zespołu antyfosfolipidowego są przeciwciała APL. Mechanizm ich powstawania nie jest znany. Przypuszcza się, że może on polegać na: upośledzeniu klirensu produktów apoptozy, powstawaniu autoreaktywnych komórek T, aktywacji komórek dendrytycznych lub mimikrze molekularnej.

Główną rolę w patogenezie powikłań położniczych odgrywają zaburzenia funkcji śródbłonka, monocyty, płytki krwi oraz układ dopełniacza. Przeciwciała APL mogą aktywować komórki śródbłonka oraz monocyty za pośrednictwem różnego typu receptorów (np. TLR4, TLR8, aneksyny A2).4 Prowadzi to, wskutek aktywacji czynników transkrypcyjnych NFκB oraz p38 MAPK, do zwiększenia syntezy czynnika tkankowego przez komórki śródbłonka i monocyty oraz do wzrostu ekspresji cząsteczek adhezyjnych na powierzchni śródbłonka: ICAM1 (intercellular cell adhesion molecule 1), VCAM1 (vascular cell adhesion molecule 1) i selektyny E. Przeciwciała APL mają również zdolność aktywacji płytek krwi za pośrednictwem receptorów APOE2 i GP1b.5 W efekcie zwiększa się ekspresja glikoproteiny IIb/IIIa (receptora dla fibrynogenu, ważnego w procesie agregacji płytek) oraz tromboksanu A2 (silnego czynnika proagregacyjnego i wazokonstrykcyjnego). Zwraca się również uwagę na możliwość interakcji przeciwciał APL z białkami regulującymi procesy krzepnięcia, takimi jak protrombina, białko C, czynnik X i plazmina, co z jednej strony może utrudniać inaktywację czynników o działaniu prokoagulacyjnym, a z drugiej hamować fibrynolizę.4

Istotną rolę przypisuje się także układowi dopełniacza. Według proponowanego mechanizmu przeciwciała APL prowadzą do uwalniania anafilatoksyn C3a i C5a, które z kolei mogą wywoływać lub nasilać aktywację komórek śródbłonka, monocytów i płytek krwi.6 W tkance endometrialnej pacjentek z przeciwciałami APL stwierdzano nieprawidłowe depozyty C4d i C3b oraz zmniejszenie ekspresji białka DAF (decay accelerating factor) – regulatora układu dopełniacza hamującego powstawanie kompleksu atakującego błonę (MAC – membrane attack complex).7 Kolejne dowody na istotną rolę układu dopełniacza w patogenezie zespołu antyfosfolipidowego pochodzą z badań na zwierzętach. W modelu mysim przeciwciała przeciw składowej C5 dopełniacza oraz antagonista receptora C5a okazały się skuteczne w zapobieganiu zakrzepicy.8 Stwierdzono również, że myszy z nokautem genu kodującego receptor C5a (C5aR-/-) są chronione przed zakrzepicą indukowaną przez przeciwciała APL.9 Podsumowując, aktywacja komórek śródbłonka, monocytów i płytek przez przeciwciała APL przesuwa stan równowagi pomiędzy czynnikami pro- i przeciwzakrzepowymi na korzyść tych pierwszych, co zależy w głównej mierze od zwiększonej syntezy tromboksanu A2 i czynnika tkankowego. W takich warunkach aktywacja układu dopełniacza, często przez tzw. drugi sygnał, może wywołać zakrzepicę. Rolę „drugiego sygnału” może odgrywać np. infekcja lub podanie preparatów zawierających estrogeny.10

Istotną funkcję, szczególnie w patogenezie powikłań położniczych, może pełnić również aneksyna A5. Jest to białko o właściwościach antykoagulacyjnych, mające duże powinowactwo do fosfolipidów anionowych. Aneksyna A5 tworzy wokół fosfolipidów powłokę (tzw. tarcza aneksynowa), która uniemożliwia ich udział w kaskadzie krzepnięcia. Białko to ulega ekspresji w komórkach trofoblastu i występuje obficie na powierzchni mikrokosmków syncytiotrofoblastu. Wykazano, że przeciwciała APL zmniejszają ilość aneksyny A5 na powierzchni komórek trofoblastu, przez co przyspieszają krzepnięcie. Ponadto wskutek dużego powinowactwa do fosfolipidów uniemożliwiają aneksynie A5 stworzenie szczelnej „tarczy” wokół fosfolipidów.4

Również inne mechanizmy mogą uczestniczyć w powstawaniu powikłań położniczych w zespole antyfosfolipidowym. Sugeruje się, że przeciwciała APL powodują zaburzenia formowania łożyska, zmniejszają wydzielanie ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG – human chorionic gonadotropin) przez komórki cytotrofoblastu, a także indukują, za pośrednictwem szlaku TLR4/MyD88, odpowiedź zapalną powodującą uszkodzenie trofoblastu.

Obraz kliniczny

Do typowych objawów położniczych zespołu antyfosfolipidowego należą nawracające poronienia, wewnątrzmaciczna śmierć płodu, porody przedwczesne, niewydolność łożyska, wewnątrzmaciczne ograniczenie wzrastania płodu i stan przedrzucawkowy. Niepowodzenia położnicze mogą być pierwszym i jedynym objawem zespołu antyfosfolipidowego. Zespół antyfosfolipidowy, którego jedynym objawem są powikłania położnicze, bywa niekiedy nazywany położniczym, w przypadku występowania zakrzepicy (bez względu na obecność powikłań położniczych) mówimy o zakrzepowym APS. Obecność przeciwciał APL pogarsza rokowanie co do przebiegu ciąży. W metaanalizie z 2006 r. najwyraźniejszy związek z powtarzającymi się utratami ciąż przed 24. tygodniem stwierdzono w odniesieniu do antykoagulantu toczniowego (OR 7,79, 95% CI 2,3-26,45). Obserwowano również powiązanie przeciwciał antykardiolipinowych w klasie IgG i IgM z powtarzającymi się utratami ciąż przed 24. tygodniem (odpowiednio OR 3,57, 95% CI 2,26-5,65; OR 5,61, 95% CI 1,26-25,03) oraz przeciwciał antykardiolipinowych w klasie IgG z wczesnymi (przed 13. tygodniem) poronieniami (OR 3,56, 95% CI 1,48-8,59). Nie stwierdzono natomiast analogicznej korelacji w przypadku przeciwciał przeciw β2-glikoproteinie I.11 Rokowanie co do przebiegu ciąży zależy nie tylko od rodzaju wykrytych przeciwciał, ale również od obrazu klinicznego zespołu antyfosfolipidowego, a w szczególności od tego, czy jest to zakrzepowy czy położniczy APS (ryzyko powikłań ciąży jest wyższe w zakrzepowym APS).