Aktualne poglądy na leczenie przeciwbakteryjne w zakażeniach bakteriami Gram(-): Enterobacteriaceae wytwarzającymi beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym, Enterobacteriaceae opornymi na karbapenemy oraz wielolekoopornymi szczepami Pseudomonas aeruginosa

mechanizmy oporności na wiele nowych leków. W niniejszym artykule poglądowym przestawiono aktualne zalecenia postępowania w zakażeniach drobnoustrojami lekoopornymi oraz przedyskutowano możliwości terapeutyczne.

Od momentu odkrycia penicyliny zjawisko oporności bakteryjnej na leki stanowi istotny problem w leczeniu chorób zakaźnych. Jednym z motorów postępu w opracowywaniu nowych leków przeciwbakteryjnych są badania nad stale wykształcającymi się mechanizmami oporności drobnoustrojów, będącymi przyczyną nieskuteczności dotychczas stosowanych preparatów. Mają one na celu opracowanie nowych substancji o potencjalnie wyższej skuteczności i odporności na mechanizmy oporności bakteryjnej. Nadzieja na wynalezienie „magicznego” leku przeciwbakteryjnego o zakresie działania obejmującym wszystkie drobnoustroje jest raczej bardzo odległa, a liczba opracowywanych obecnie nowych leków przeciwbakteryjnych jest niewielka w porównaniu z okresem wcześniejszym.

Problem oporności bakteryjnej najlepiej opisano w odniesieniu do pałeczek Gram(-), które są trudnym przeciwnikiem zarówno dla lekarzy praktyków, jak i naukowców. Wśród 6 patogenów z tzw. grupy ESKAPE (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter spp., Pseudomonas aeruginosa i Enterobacter spp.), uznanych za najważniejsze zagrożenia obecnego wieku, cztery stanowią pałeczki Gram(-) (K. pneumoniae, Acinetobacter spp., P. aeruginosa i Enterobacter spp.). ¹ Niniejsze opracowanie dotyczy 3 głównych wielolekoopornych (MDR – multidrug-resistant) drobnoustrojów Gram(-): Enterobacteriaceae wytwarzających beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL – extended-spectrum β-lactamase), Enterobacteriaceae wytwarzających karbapenemazy oraz wielolekoopornych szczepów P. aeruginosa. W artykule przedstawiono mechanizmy oporności na leki, jakimi dysponują powyższe mikroorganizmy, oraz przedyskutowano epidemiologię wywoływanych przez nie zakażeń. Dokonano także przeglądu dostępnych i rozwijających się możliwości terapeutycznych ukierunkowanych na opisywane drobnoustroje.

Mechanizmy oporności

Oporność drobnoustrojów wobec antybiotyków beta-laktamowych wynika najczęściej z ich zdolności do produkcji beta-laktamaz. Opisano dotychczas wiele tego typu enzymów, kodowanych przez geny chromosomalne lub geny zlokalizowane na elementach mobilnych, takich jak plazmidy i transpozony. Beta-laktamazy klasyfikuje się na podstawie ich struktury molekularnej (klasyfikacja Amblera) ² lub podobieństwa czynnościowego (klasyfikacja Bush-Jacoby’ego-Medeirosa) ^{2, 3} (tab. 1).

ESBL – beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym; KPC – karbapenemaza typu KPC

Enzymy o typie beta-laktamaz o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL) wyjściowo powstają na skutek mutacji punktowej w obrębie genów kodujących klasyczne beta-laktamazy TEM i SHV, czego skutkiem jest synteza szeregu enzymów o rozszerzonym zakresie aktywności. ⁴ W późniejszym czasie opisano także silną aktywność hydrolityczną enzymów CTX-M wobec cefotaksymu. W przeciwieństwie do enzymów ESBL typu TEM, SHV i CTX-M, których ekspresję wykazują przede wszystkim drobnoustroje z rodziny Enterobacteriaceae, enzymy hydrolizujące oksacylinę izoluje się głównie z drobnoustrojów P. aeruginosa. Niektóre z nich wyewoluowały, uzyskując fenotyp ESBL. W odróżnieniu od enzymów ESBL, kodowanych przez geny plazmidowe, beta-laktamazy AmpC są kodowane przez geny chromosomalne. ⁵ Ich ekspresję obserwuje się przede wszystkim u Enterobacter spp., Citrobacter spp. i P. aeruginosa. Ekspresja chromosomalnych enzymów AmpC jest zazwyczaj słabo zaznaczona u Escherichia coli i Klebsiella spp., jednak plazmidowe enzymy AmpC mogą warunkować oporność na beta-laktamy porównywalną do prezentowanej przez szczepy Enterobacter. Do innych rzadziej spotykanych enzymów ESBL należą: PER-1, VEB-1 i BES-1. ⁶

Beta-laktamazami o najszerszym spektrum aktywności są karbapenemazy. Poza zdolnością rozkładania karbapenemów wykazują one aktywność wobec większości innych antybiotyków beta-laktamowych. Główną przyczyną pojawienia się karbapenemaz stało się szerokie zastosowanie antybiotyków z rodziny karbapenemów zarówno w leczeniu empirycznym, jak i celowanym ciężkich zakażeń. Pod względem struktury molekularnej karbapenemazy należą do enzymów beta-laktamazowych z klasy A, B lub D (tab. 2). ⁷

KPC – karbapenemaza typu KPC

Obecnie do najbardziej rozpowszechnionych należą karbapenemazy typu KPC (Klebsiella pneumoniae carbapenemase) pochodzenia plazmidowego. Ich wykrycie w laboratoriach mikrobiologicznych jest szczególnie trudne, ponieważ minimalne stężenie hamujące (MIC – minimum inhibitory concentrations) imipenemu lub meropenemu w przypadku wielu wyizolowanych szczepów, mimo że osiąga wysokie wartości, wskazuje, że są one wrażliwe na działanie tych leków. ^{8, 9} W badaniach in vitro wykazano, że ertapenem może stanowić najbardziej odpowiedni substrat w procesie wykrywania produkcji enzymów KPC. ⁸ Wśród innych istotnych klinicznie karbapenemaz wyróżnia się metalo-beta-laktamazy oraz karbapenemazy hydrolizujące oksacylinę. Szczepy P. aeruginosa poza zdolnością do produkcji enzymów beta-laktamazowych mogą dysponować innymi mechanizmami oporności na antybiotyki, takimi jak: enzymy modyfikujące aminoglikozydy, aktywne usuwanie antybiotyku z komórki przez białka błonowe – tzw. pompy efluksowe (efflux pumps), mutacje w genach białek porynowych oraz różne modyfikacje w miejscach docelowych działania antybiotyków. ¹⁰

Epidemiologia

Piśmiennictwo medyczne obfituje w doniesienia o globalnym zjawisku znacznego wzrostu oporności drobnoustrojów Gram(-) na stosowane leki przeciwbakteryjne. ^{11, 12} Obserwuje się jednak różnice regionalne w skali tego zjawiska. Z tego względu przy wyborze terapii empirycznej w poważnych zakażeniach niezwykle istotne znaczenie ma uwzględnianie lokalnej charakterystyki epidemiologicznej (na poziomie krajowym, regionalnym, w obrębie szpitala, a czasami nawet poszczególnych jego oddziałów).

W przeprowadzonym w 2004 r. Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends zgromadzono 6156 izolatów Gram(-) pochodzących od pacjentów z zakażeniami wewnątrzbrzusznymi z 28 krajów. Stwierdzono, że całkowity wskaźnik produkcji enzymów ESBL wynosił 17% dla izolatów K. pneumoniae i 10% dla izolatów E. coli. Najwyższe wskaźniki dotyczyły izolatów pochodzących z krajów Ameryki Łacińskiej, Środkowego Wschodu, Afryki i Azji, najniższe zaś dotyczyły tych pochodzących z Europy i Stanów Zjednoczonych. ¹³ Wyniki te potwierdzono w 2007 r. na podstawie danych z bazy Tigecycline Evaluation and Surveillance Trial. ¹⁴ Wśród zjawisk epidemiologicznych dotyczących drobnoustrojów produkujących ESBL najbardziej zauważalne jest obserwowane w ostatnim czasie rozpowszechnienie beta-laktamaz typu CTX-M, ¹⁵ szczególnie zaś CTX-M-15. ¹⁶ W ostatnio opublikowanym badaniu międzynarodowym najczęściej identyfikowanymi ESBL były enzymy typu CTX-M, które stanowiły 65% wszystkich beta-laktamaz. ¹⁷

Karbapenemazy chromosomalne wykrywano głównie wśród pałeczek Gram(-). Enzymy te były swoiste gatunkowo i charakteryzowały się ograniczonym potencjałem do rozprzestrzeniania poza drogą klonalną. ⁷ Ostatnio zwraca się szczególną uwagę na karbapenemazy plazmidowe, takie jak KPC. Od momentu pierwszego doniesienia z Karoliny Północnej w USA w późnych latach 90. w bardzo wielu badaniach opisywano stosunkowo szybkie rozprzestrzenianie enzymów KPC. ¹⁹ Epidemie szpitalne, których czynnikiem etiologicznym były patogeny Gram(-) wytwarzające KPC, opisano w niektórych regionach Stanów Zjednoczonych, a także w Europie, Azji i Ameryce Południowej. ^{20, 21, 22} Wśród innych karbapenemaz mających związek z występowaniem epidemii w ostatnich latach wymienia się metalo-beta-laktamazy IMP i VIM. ⁷ W 2009 r. zaobserwowano pojawienie się New Delhi metalo-beta-laktamazy u bakterii z rodziny Enterobacteriaceae. Zakażenia tymi patogenami były przyczyną licznych hospitalizacji w Indiach i Pakistanie. ²³

Postępowanie terapeutyczne

Poniżej przedstawiono podsumowanie możliwości i trudności terapeutycznych w leczeniu zakażenia trzema wielolekoopornymi drobnoustrojami Gram(-) o największym znaczeniu klinicznym, a także zestawienie dostępnych leków przeciwbakteryjnych stosowanych w zakażeniach wywoływanych przez każdy z powyższych patogenów (patrz również tab. 3).

^a ESBL – beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (extended-spectrum β-lactamase); MRSA – metycylinooporny Staphylococcus aureus (methicillin-resistant Staphylococcus aureus).

^b Przy wyborze terapii empirycznej należy uwzględnić lokalne wzorce wrażliwości.

^c Oparta na dostępnych wynikach hodowli i antybiotykowrażliwości.

Bakterie z rodziny Enterobacteriaceae wytwarzające beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym

Wybór preparatu w leczeniu zakażenia bakteriami wytwarzającymi ESBL jest znacznie ograniczony ze względu na fakt, że patogeny te zazwyczaj wykazują współistniejącą oporność wobec leków przeciwbakteryjnych z innych klas. ²⁴ Geny kodujące enzymy ESBL zlokalizowane są na dużych plazmidach, które mogą zawierać również geny oporności na fluorochinolony, aminoglikozydy i trimetoprim-sulfametoksazol (kotrimoksazol). Zakażenia patogenami wytwarzającymi ESBL można zwykle podejrzewać u pacjentów leczonych w ostatnim czasie lekami przeciwbakteryjnymi o szerokim spektrum działania, w szczególności cefalosporynami III generacji i chinolonami. ⁶ Wśród innych czynników ryzyka tych zakażeń wymienia się: wiek >60. r.ż., obecność chorób współistniejących, niedawno przebyte hospitalizacje, w tym szczególnie leczenie na oddziale intensywnej opieki medycznej, oraz procedury inwazyjne, także z wszczepieniem urządzeń na stałe.

Możliwości leczenia przeciwbakteryjnego

Karbapenemy. Karbapenemy są lekami pierwszego wyboru w leczeniu zakażeń wywołanych przez drobnoustroje produkujące ESBL (imipenem podawany dożylnie [i.v.] w dawce od 500 mg co 6 h do 1 g co 8 h w zakażeniach o ciężkim przebiegu; meropenem i.v. w dawce 1 g co 8 h). Nie są jednak dostępne dane z randomizowanych badań klinicznych potwierdzające korzyści z zastosowania powyższych antybiotyków w takich przypadkach. Większość danych pochodzi z badań o charakterze opisu serii przypadków lub z badań retrospektywnych, w których zestawiano obserwowaną odpowiedź na leczenie oraz przebieg kliniczny choroby u pacjentów z bakteriemią leczonych karbapenem. ²⁵ W międzynarodowym badaniu 85 pacjentów z bakteriemią K. pneumoniae produkującymi ESBL leczenie karbapenemem stanowiło niezależny czynnik predykcyjny niższego wskaźnika śmiertelności w porównaniu z leczeniem innymi preparatami wykazującymi aktywność wobec tego drobnoustroju w warunkach in vitro. ²⁶ Zjawisko to wyjaśnia się znacznym efektem inokulum [zjawisko obniżenia skuteczności antybiotyków ze względu na zwiększoną liczbę bakterii – przyp. red.] oraz wysokimi MIC innych leków, zbliżonymi do progu wrażliwości. W nowszych badaniach wykazano, że w leczeniu bakteriemii związanej z zakażeniem patogenami wytwarzającymi ESBL skuteczny jest także ertapenem w dawce 1 g/24 h. ²⁷ Dorypenem, najnowszy z karbapenemów, stosowany dożylnie w dawce 500 mg co 8 h wykazuje aktywność przeciwko patogenom produkującym ESBL porównywalną do imipenemu i meropenemu. ²⁸

Tygecyklina. Jest to pierwszy antybiotyk z grupy glicylocyklin. Został zatwierdzony przez Food and Drug Administration (FDA) w leczeniu powikłanych zakażeń skórnych, a także powikłanych zakażeń wewnątrzbrzusznych oraz pozaszpitalnych zapaleń płuc przy prawidłowym dawkowaniu (dawka uderzeniowa – 100 mg i.v., a następnie 50 mg i.v. co 12 h). Tygecyklina wykazuje aktywność in vitro wobec bakterii z rodziny Enterobacteriaceae, w tym wobec szczepów wytwarzających ESBL. ²⁹ Dane kliniczne dotyczące tego antybiotyku, choć obiecujące, są wciąż skąpe. Jednym z ograniczeń szerszego zastosowania tygecykliny, pomimo jej wybitnej skuteczności przeciwbakteryjnej, jest mała penetracja tego antybiotyku do dróg moczowych, gdzie lokalizuje się duży odsetek zakażeń wywoływanych patogenami wytwarzającymi ESBL. ³⁰ W niektórych przypadkach uzyskano dobry efekt leczenia, jednak uważa się, że tygecyklina nie jest odpowiednim antybiotykiem w leczeniu zakażeń układu moczowego. Dyskusyjne stało się również stosowanie tygecykliny w leczeniu pierwotnej bakteriemii z uwagi na jej szybką dystrybucję tkankową po podaniu dożylnym. ³⁰ W ostatnio opublikowanym badaniu porównawczym tygecykliny i imipenemu/cylastatyny w leczeniu pacjentów ze szpitalnym zapaleniem płuc skuteczność tygecykliny była mniejsza w podgrupie chorych z respiratorowym zapaleniem płuc. ³¹ W opinii autorów niniejszego artykułu dawkę tygecykliny należy zwiększyć w terapii respiratorowego zapalenia płuc wywołanego patogenami wielolekoopornymi innymi niż szczepy Pseudomonas.

Antybiotyki beta-laktamowe z inhibitorami beta-laktamaz. Klasyczne inhibitory beta-laktamaz, takie jak sulbaktam, kwas klawulanowy i tazobaktam, wykazują różną aktywność hamującą wobec enzymów ESBL (tab. 1). ¹² Tazobaktam, który wydaje się mieć najsilniejsze działanie spośród trzech powyższych, wykazuje aktywność wobec niektórych enzymów TEM, SHV i CTX-M. ³² W hiszpańskim badaniu obejmującym 11 ośrodków wskaźnik wyleczeń pacjentów z zapaleniem pęcherza moczowego otrzymujących amoksycylinę z kwasem klawulanowym wynosił 93% w przypadku zakażeń szczepami wytwarzającymi ESBL, w stosunku do których w badaniach izolatów stwierdzono wrażliwość na amoksycylinę z kwasem klawulanowym, i 56%, w przypadku gdy izolaty charakteryzowały się pośrednią wrażliwością lub były oporne na ten lek. Wyniki te pozwalają sądzić, że amoksycylina z kwasem klawulanowym może być skuteczna w leczeniu niepowikłanego zapalenia pęcherza moczowego. ³³ Dostępnych jest coraz więcej danych klinicznych potwierdzających korzyści ze stosowania piperacyliny z tazobaktamem. ³⁴ Połączenie to może być stosowane w leczeniu zakażeń układu moczowego ³⁵ i innych zakażeń z niskim bakteryjnym inokulum, ³⁶ ponieważ leki te osiągają wysokie stężenia w drogach moczowych. W grupie pacjentów z zakażeniami wywołanymi bakteriami wytwarzającymi ESBL piperacylina z tazobaktamem była skuteczna wobec wrażliwych szczepów pochodzących z dróg moczowych oraz z innych lokalizacji. ³⁵ Początkowo sądzono, że należy unikać zastosowania piperacyliny z tazobaktamem w ciężkich zakażeniach, takich jak bakteriemie. Stwierdzenie to jest jednak dyskusyjne w obliczu nowych danych wskazujących, że stosowanie piperacyliny z tazobaktamem w zakażeniach szczepami wrażliwymi często wiąże się z ich pomyślnym przebiegiem. ³⁷

Cefalosporyny. Na podstawie badań uważa się, że stosowanie cefalosporyn, w tym cefamycyn i cefepimu, pomimo wrażliwości drobnoustrojów na te antybiotyki w warunkach in vitro, wiąże się z gorszymi wynikami w porównaniu z zastosowaniem karbapenemów. ³⁸ Z tego względu nie zaleca się cefalosporyn u pacjentów z zakażeniem patogenami wytwarzającymi ESBL lub podejrzeniem takiego zakażenia.

Aminoglikozydy, fluorochinolony i trimetoprim-sulfametoksazol (kotrimoksazol). Często obserwowana współistniejąca oporność na te leki oraz możliwość rozwoju oporności w czasie leczenia zazwyczaj dyskwalifikuje je ze stosowania w terapii empirycznej. W niektórych badaniach wykazano suboptymalną odpowiedź na leczenie chinolonami w porównaniu z karbapenemami w przypadku izolatów szczepów wytwarzających ESBL o zachowanej wrażliwości na chinoliny. ²⁵ W ciężkich zakażeniach aminoglikozydy, fluorochinolony i trimetoprim-sulfametoksazol (kotrimoksazol) powinny być stosowane z dużą ostrożnością, nawet w przypadku udokumentowania ich aktywności in vitro. Konieczne jest także skrupulatne monitorowanie klinicznej odpowiedzi na leczenie oraz zamiana stosowanego leku na antybiotyk z grupy karbapenemów w przypadku braku poprawy.

Kolistyna. W kilku przypadkach kolistynę stosowano z dobrym efektem w leczeniu zakażeń bakteriami wytwarzającymi ESBL. ^{39, 40} Wobec braku standardów formalnie opracowanych przez Clinical and Laboratory Standards Institute, dotyczących progów wrażliwości kolistyny wobec Enterobacteriaceae, w ostatnim czasie zaleca się badania wrażliwości dla tego antybiotyku z wykorzystaniem E-testu oraz metodą dyfuzji krążkowej. ⁴¹ Zastosowanie kolistyny omówiono szczegółowo w rozdziale „Wielolekooporne szczepy P. aeruginosa”.

Fosfomycyna. Lek ten hamuje syntezę ściany bakteryjnej, z czego wynika jego bakteriobójcza aktywność przeciw drobnoustrojom Gram(+) i Gram(-). ⁴² FDA zatwierdziło fosfomycynę w leczeniu niepowikłanych zakażeń układu moczowego w jednorazowej dawce doustnej 3 g. Ze względu na powstawanie wśród pałeczek Gram(-) oporności na różne leki przeciwbakteryjne fosfomycyna cieszy się nowym zainteresowaniem w kontekście jej zastosowania w zakażeniach wywoływanych przez szczepy wielolekooporne. W badaniach in vitro stwierdzono, że fosfomycyna wykazuje aktywność wobec izolatów szczepów E. coli i K. pneumoniae wytwarzających ESBL. ⁴³ Wydaje się, że lek ten jest skuteczny w terapii doustnej w zakażeniach dróg moczowych wywołanych przez patogeny produkujące ESBL. Wstępne wyniki badań klinicznych są obiecujące. ⁴⁴ W niektórych krajach Europy dostępna jest fosfomycyna w postaci do podawania dożylnego, co może być przydatne w leczeniu zakażeń układowych. ⁴⁵

Inne leki. Wśród innych leków przeciwbakteryjnych o wykazanej skuteczności in vitro przeciwko bakteriom wytwarzającym ESBL wymienia się antybiotyki beta-laktamowe – temocylinę ⁴⁶ i piwmecylinam, ⁴⁷ leki z grupy karbapenemów – biapenem, ⁴⁸ faropenem ⁴⁹ i tomopenem, ⁵⁰ oraz nitrofurantoinę stosowaną w leczeniu zakażenia układu moczowego. ⁵¹ Konieczne jest jednak uzyskanie większej liczby danych potwierdzających skuteczność powyższych leków w warunkach praktyki klinicznej.

Bakterie z rodziny Enterobacteriaceae oporne na karbapenemy

W przypadku zakażenia bakteriami z rodziny Enterobacteriaceae opornymi na karbapenemy podstawą odpowiedniego leczenia jest zidentyfikowanie ekspresji karbapenemaz. Zakażenie szczepem opornym na karbapenemy należy podejrzewać w przypadku zwiększonego MIC dla karbapenemów. W takiej sytuacji stosowanie karpabenemów jest wykluczone, nawet gdy wartości MIC nie osiągają progu oporności. Podobnie jak w przypadku bakterii produkujących ESBL szczepy wytwarzające karbapenemazy mogą wykazywać współistniejącą oporność wobec aminoglikozydów i fluorochinolonów. ⁵²

Możliwości antybiotykoterapii

Tygecyklina. W warunkach in vitro wyizolowane szczepy mogą wykazywać wrażliwość wobec tygecykliny, ⁵³ dane kliniczne dotyczące zastosowania tego antybiotyku w zakażeniach szczepami opornymi na karbapenemy są jednak ograniczone. Hirsch i Tam ⁵⁴ w opublikowanej niedawno pracy poglądowej zgromadzili dane z 15 publikacji dotyczących leczenia 55 chorych z zakażeniami bakteriami wytwarzającymi karbapenemazy typu KPC. Korzystny efekt po zastosowaniu tygecykliny obserwowano u 5 z 7 pacjentów. Tygecyklina stanowi jeden z leków I rzutu w zakażeniach szczepami produkującymi karbapenemazy, należy jednak zauważyć, że pojawiły się doniesienia o braku jej skuteczności klinicznej. Przykładem może być krótka praca Anthony’ego i wsp., ⁵⁵ którzy u pacjentów z zakażeniem wielolekoopornym bakteriami Gram(-) – zarówno szczepami produkującymi ESBL, jak i KPC – leczonych tygecykliną, obserwowali niekorzystny przebieg kliniczny i mikrobiologiczny zakażenia. Ponadto, jak zauważono wyżej, stosowanie tygecykliny w pierwotnych bakteriemiach oraz zakażeniach układu moczowego ma ograniczone znaczenie.

Kolistyna. We wstępnych badaniach kolistyna wykazywała aktywność przeciwko bakteriom z rodziny Enterobacteriaceae produkującym karbapenemazy, ⁵⁶ nowsze dane wskazują jednak, że rośnie oporność wobec tego leku, opisywano również epidemie zakażeń szczepami opornymi na kolistynę. ⁵⁷ Hirsch i Tam w pracy przeglądowej wykazali, że stosowanie polimyksyn w monoterapii (n=7) wiązało się z niskim odsetkiem odpowiedzi na leczenie, a terapia skojarzona (n=11) pozwalała na osiągnięcie lepszych rezultatów.

Fosfomycyna. Oceniano aktywność fosfomycyny w stosunku do 68 izolatów K. pneumoniae produkujących KPC; 23 z nich były niewrażliwe na tygecyklinę lub kolistynę. ⁵⁸ Dla całej grupy odsetek wrażliwości wynosił 93%, dla grupy niewrażliwej na tygecyklinę lub kolastynę – 87%, zaś dla podgrupy o wybitnej oporności na tygecyklinę lub kolastynę – 83% (5 z 6 izolatów). Konieczne jest skorelowanie powyższych wyników otrzymanych w warunkach in vitro z danymi klinicznymi.

Ryfampicyna. Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że ryfampicyna wykazuje synergistyczną aktywność w terapii kombinowanej wobec E. coli i K. pneumoniae wytwarzających karbapenemazy. ⁵⁹ Konieczne jest uzyskanie dodatkowych danych klinicznych.

Leki w fazie badań

Wśród opracowywanych obecnie leków wymienia się inhibitory beta-laktamaz z aktywnością przeciwko karbapenemazom, takie jak: MK-7655, NXL104, sulfony 6-alkylidenepenamu i kilka pochodnych bis-indoli. ^{60, 61, 62, 63}

Wielolekooporne szczepy P. aeruginosa

Na potrzeby niniejszego opracowania wielolekooporne (MDR) szczepy P. aeruginosa zdefiniowano jako patogeny oporne wobec co najmniej 2 klas leków przeciwbakteryjnych. W ostatnich latach leczenie zakażeń wywołanych przez P. aeruginosa stało się istotnym wyzwaniem. W wyborze postępowania u pacjentów z zakażeniami o etiologii Pseudomonas podstawowe znaczenie ma uwzględnienie stale rosnącej oporności bakteryjnej. Opóźnienie w podjęciu leczenia wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zgonu, nawet wówczas, gdy w momencie wstępnej oceny pacjent jest w stabilnym stanie klinicznym. ⁶⁴ Do momentu wyizolowania patogenu i określenia jego antybiotykowrażliwości leczenie ciężkich zakażeń P. aeruginosa często ma charakter empiryczny. Wysokie wskaźniki oporności zwiększają prawdopodobieństwo wyboru nieodpowiedniego leku we wstępnej terapii, co jest jedną z przyczyn obserwowanych wysokich wskaźników śmiertelności.

Możliwości leczenia przeciwbakteryjnego

Poniższe leki wykazują rzeczywistą aktywność przeciwko szczepom P. aeruginosa pod warunkiem ich zastosowania we właściwych dawkach.

Penicyliny antypseudomonasowe. Tykarcylinę należy podawać dożylnie w dawce 3 g co 4 h, natomiast piperacylinę dożylnie w dawce 4 g co 4 h.

Beta-laktamy z inhibitorami beta-laktamaz. Tykarcylinę z kwasem klawulanowym należy stosować dożylnie w dawce 3 g tykarcyliny i 0,1 g kwasu kawulanowego co 4 h, a piperacylinę z tazobaktamem dożylnie w dawce 4 g piperacyliny i 0,5 g tazobaktamu co 6 h lub w dawce 3 g piperacyliny i 0,375 g tazobaktamu co 4 h.

Cefalosporyny. Ceftazydym stosuje się dożylnie w dawce 2 g co 8 h, a cefepim dożylnie w dawce 2 g co 8 h. Antybiotyki te uważane są za leki z wyboru w zakażeniach wrażliwymi szczepami ze względu na ich skuteczność oraz wąskie spektrum działania w porównaniu z karbapenemami.

Monobaktamy. Aztreonam stosuje się dożylnie w dawce 2 g co 8 h. Szczepy P. aeruginosa produkujące metalo-beta-laktamazy mogą być wrażliwe na aztreonam, który jest odporny na hydrolityczną aktywność beta-laktamaz z klasy B (tab. 2). ⁶⁵ Konieczne jest jednak potwierdzenie skuteczności na podstawie danych klinicznych.

Karbapenemy. Imipenem stosuje się dożylnie w dawce od 500 mg co 6 h do 1 g co 8 h w ciężkich zakażeniach, meropenem i.v. w dawce 1 g co 8 h, a dorypenem w dawce 500 mg co 8 h. Różne karbapenemy wykazują różny poziom aktywności wobec szczepów Pseudomonas. W badaniach in vitro najniższymi wartościami MIC charakteryzował się dorypenem, następnie w kolejności rosnącej meropenem i imipenem. ^{66, 67} Dorypenem, podobnie jak pozostałe karbapenemy, wykazuje jednak minimalną aktywność wobec szczepów P. aeruginosa produkujących metalo-beta-laktamazy. ⁶⁸ Stosowanie imipenemu wiąże się natomiast z wyższym, w porównaniu z innymi karbapenemami, ryzykiem wyselekcjonowania opornych szczepów Pseudomonas. Dotychczas jednak nie określono, czy powyższe różnice obserwowane w warunkach in vitro znajdują odzwierciedlenie w przebiegu klinicznym zakażenia. Karbapenemy stosuje się zazwyczaj w leczeniu empirycznym przy podejrzeniu zakażenia P. aeruginosa lub zakażenia wieloma drobnoustrojami. Z uwagi na ich szerokie spektrum działania oraz ryzyko wyselekcjonowania patogenów wielolekoopornych, w tym P. aeruginosa i Acinetobacter, leczenie przyczynowe należy odpowiednio zmodyfikować, gdy jest to tylko możliwe na podstawie wyników hodowli i oznaczenia antybiotykowrażliwości.

Fluorochinolony. Cyprofloksacynę stosuje się dożylnie w dawce 400 mg co 8 h lub doustnie w dawce 750 mg co 12 h. Lewofloksacynę należy podawać doustnie lub dożylnie w dawce 750 mg/24 h. Zarówno cyprofloksacyna, jak i lewofloksacyna wykazują aktywność przeciwko P. aeruginosa, jednak stosowanie lewofloksacyny może wiązać się z wyższym ryzykiem wyizolowania P. aeruginosa opornego na chinoliny niż w przypadku cyprofloksacyny. ⁶⁹

Kolistyna. Kolistyna powinna być stosowana domięśniowo lub dożylnie w dawce od 2,5 do 5 mg/kg/24 h w 2-4 dawkach podzielonych. Rosnący odsetek wielolekoopornych szczepów P. aeruginosa skłania lekarzy do powrotu do leków takich, jak polimyksyny, które były ostatnio rzadziej stosowane ze względu na ich profil działań niepożądanych. ⁷⁰ Stosowanie kolistyny wiąże się z ryzykiem nefrotoksyczności, jednak badania wykazały, że lek ten może stanowić terapię „ratunkową” w przypadku, gdy inne możliwości terapeutyczne są znacznie ograniczone. ⁷¹ Opracowane w ostatnim czasie dane wykazały, że stosowanie kolistyny rzadziej niż sądzono wiąże się z występowaniem nefrotoksyczności. ⁷² Może to wynikać z poprawy w zakresie płynoterapii oraz standardów opieki na oddziałach intensywnej terapii. U pacjentów z obniżonym klirensem kreatyniny w trakcie leczenia tym lekiem konieczne jest skrupulatne monitorowanie funkcji nerek oraz dostosowanie dawki według następującego schematu: stężenie kreatyniny w surowicy 1,3-1,5 mg/dl – dawka od 2,5 do 3,8 mg/kg/24 h i.v.; stężenie kreatyniny w surowicy 1,6-2,5 mg/dl – dawka 2,5 mg/kg/24 h i.v.; stężenie kreatyniny w surowicy 2,6-4,0 mg/dl – dawka 1,5 mg/kg/24 h i.v. Należy jednak podkreślić, że optymalna dawka kolistyny nie została ustalona na podstawie randomizowanych badań klinicznych. ⁷³ W niedawno opublikowanym badaniu retrospektywnym obejmującym 258 przypadków zakażeń wielolekoopornymi bakteriami Gram(-), z których 68 było wywołanych przez P. aeruginosa, stosowanie wyższych dawek kolastyny w sposób niezależny wiązało się z lepszym przeżyciem, bez względu na to, który patogen wywołał zakażenie. ⁷⁴ Średnia dawka dobowa kolistyny wynosiła 480+/-200 mg i.v. Wskaźnik nefrotoksyczności w tej serii przypadków wynosił 10% i był niezależny od stosowanej dawki.

Inne leki przeciwbakteryjne. Generalnie nie zaleca się stosowania innych leków przeciwbakteryjnych wykazujących aktywność przeciwko P. aeruginosa w monoterapii ze względu na duże ryzyko wywołania oporności. Leki te stosuje się jednak w terapii skojarzonej z innymi antybiotykami antypseudomonasowymi, np. z aminoglikozydami (amikacyna i.v. w dawce 5,0-7,5 mg/kg co 8 h, gentamycyna i tobramycyna i.v. w dawce 1,0-2,5 mg/kg co 8-12 h) oraz ryfampicyną (w dawce 600 mg doustnie lub i.v. raz na dobę, zwłaszcza w przypadkach nawracającej przy standardowym leczeniu bakteriemii P. aeruginosa). ⁷⁵

Terapia skojarzona

Stosowanie terapii skojarzonej w zakażeniach szczepami Pseudomonas budzi kontrowersje wśród specjalistów chorób zakaźnych. Leczenie takie wiąże się z jednej strony z dodatkowymi kosztami i zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych wynikającym z zastosowania wielu leków, z drugiej zaś strony – z wyższą skutecznością zależną od synergii działania, a także z redukcją ryzyka powstania oporności. Za stosowaniem terapii skojarzonej (leków o różnych mechanizmach działania lub odporności na bakteryjne elementy oporności) przemawia także konieczność zapewnienia szerokiego spektrum działania przeciwbakteryjnego na wstępie, w sytuacjach gdy ryzyko obecności szczepów wielolekoopornych jest wysokie.

Wyniki badań klinicznych nad leczeniem skojarzonym w terapii zakażeń P. aeruginosa są sprzeczne. W starszych badaniach wykazywano, że terapia taka jest skuteczniejsza niż monoterapia pod względem redukcji wskaźników śmiertelności u pacjentów z bakteriemią o etiologii Pseudomonas. ⁷⁶ Wyniki te jednak nie zostały potwierdzone przez innych autorów. ⁷⁷ Opublikowano co najmniej 2 metaanalizy dotyczące tego problemu, nie pozwoliły one jednak na rozstrzygnięcie kwestii, czy korzyści z terapii skojarzonej przewyższają związane z nią ryzyko. W pierwszej metaanalizie ocenie poddano 64 randomizowane badania kliniczne, w których u ponad 7500 immunokompetentnych chorych z ciężkimi zakażeniami (w tym u 426 czynnikiem etiologicznym był P. aeruginosa) porównywano monoterapię antybiotykami beta-laktamowymi z terapią skojarzoną beta-laktamem i aminoglikozydem. ⁷⁸ Leczenie skojarzone nie wiązało się z korzyściami w zakresie przeżycia, miało natomiast związek z wyższym ryzykiem nefrotoksyczności niż monoterapia. W drugiej metaanalizie ocenie poddano 17 badań, z których jedynie dwa miały charakter randomizowanych badań klinicznych, przeprowadzonych wśród pacjentów z bakteriemią wywołaną patogenami Gram(-). ⁷⁹ Istotne statystycznie zmniejszenie wskaźników śmiertelności zaobserwowano tylko w podgrupie P. aeruginosa.

Dane pochodzące z badań in vitro i z badań klinicznych, dotyczące prewencji powstawania oporności w trakcie leczenia zakażeń P. aeruginosa terapią skojarzoną, pozostają niewystarczające i niejednoznaczne. ⁸⁰ W jednym z badań wskazywano na przykład, że skojarzenie lewofloksacyny z imipenemem może hamować powstawanie oporności. ⁸¹ W innym natomiast stwierdzono, że leczenie skojarzone aminoglikozydem i różnymi antybiotykami beta-laktamowymi nie miało wpływu na ryzyko selekcji izolatów opornych. ⁸²

W terapii skojarzonej zakażeń szczepami Pseudomonas najczęściej stosuje się połączenie aminoglikozydu z antybiotykiem beta-laktamowym. ⁸³ W nowszym badaniu wykorzystano tzw. technikę szachownicy (checkerboard technique) do oceny synergistycznej aktywności antybiotyków przeciwpseudomonasowych w różnych kombinacjach (ceftazydym-tobramycyna, piperacylina-tazobaktam-tobramycyna, imipenem-tobramycyna, imipenem-izepamycyna, imipenem-cyprofloksacyna i cyprofloksacyna-tobramycyna). ⁸⁴ Skojarzenia ceftazydymu-tobramycyny i piperacyliny-tazobaktamu-tobramycyny wiązały się z najwyższym odsetkiem synergii. W żadnej z ocenianych kombinacji nie obserwowano aktywności antagonistycznej. Na podstawie wyników otrzymanych in vitro stwierdzono ponadto, że następujące skojarzenia leków przeciwbakteryjnych wiązały się ze zwiększeniem aktywności przeciwko wysoce opornym szczepom P. aeruginosa: fluorochinolon z ceftazydymem lub cefepimem, ⁸⁵ tykarcylina z tobramycyną i ryfampicyną, ⁸⁶ polimyksyna B z ryfampicyną, ⁸⁷ ceftazydym z kolistyną, ⁸⁸ klarytromycyna z tobramycyną, ⁸⁹ kolistyna z ryfampicyną. ⁹⁰

Powyższe skojarzenia leków przeciwbakteryjnych nie są jednak przeznaczone do rutynowego stosowania. Obejmują one leki, które stosowane pojedynczo mogą nie wykazywać aktywności wobec Pseudomonas lub być nieodpowiednie w leczeniu tych zakażeń, dlatego powinny być zarezerwowane tylko do leczenia zakażeń wyizolowanymi szczepami wielolekoopornymi. Dane kliniczne potwierdzające korzyści z ich zastosowania nie są jeszcze dostępne. Poza metodą szachownicy inną technikę oceny MIC przydatną w praktyce klinicznej do określenia optymalnej opcji terapeutycznej stanowi E-test. Nowy parametr, indeks progu wrażliwości, pozwala usystematyzować poszczególne kombinacje leków przeciwbakteryjnych według oczekiwanej siły działania. ⁹¹

Leczenie empiryczne z zastosowaniem 2 leków przeciwpseudomonasowych należy rozważać, jeśli przewiduje się, że istnieje realne ryzyko rozwoju oporności drobnoustrojów, w przypadku pacjentów z gorączką neutropeniczną, ciężką sepsą lub wstrząsem septycznym, a także w ciężkich zakażeniach, takich jak zapalenie płuc, zapalenie wsierdzia lub zapalenie opon mózgowych. Po ustaleniu antybiotykowrażliwości dopuszczalne jest leczenie z zastosowaniem jednego leku skutecznego wobec danego patogenu.

Antybiotyki w postaci wziewnej

Antybiotyki w postaci wziewnej stosuje się okresowo w zapaleniu płuc wywoływanym przez P. aeruginosa, szczególnie u chorych na mukowiscydozę. Ta droga podania leku umożliwia uzyskanie wysokiego stężenia antybiotyku miejscowo w drogach oddechowych, bez nasilenia układowych działań niepożądanych. W terapii wziewnej znalazły zastosowanie np. tobramycyna, kolistyna i beta-laktamy.

Tobramycyna w postaci wziewnej jest popularna w leczeniu zapaleń wywoływanych przez P. aeruginosa. Dane potwierdzające skuteczność leku pochodzą z badań, w których wykazano wzrost częstości uzyskiwania eradykacji bakteryjnej przy zastosowaniu tobramycyny wziewnie. ^{92, 93} Wyniki leczenia w różnych populacjach pacjentów nie zawsze były jednak spójne. W jednym z badań przeprowadzonych wśród pacjentów w wieku dojrzewania chorych na mukowiscydozę okresowe stosowanie wziewnej tobramycyny przez 2 lata wiązało się z poprawą funkcji oddechowych i zwiększeniem masy ciała. ⁹⁴ U dorosłych zaintubowanych pacjentów z zapaleniem płuc wywołanym przez patogeny Gram(-) stosowanie wziewnej tobramycyny nie miało wpływu na przebieg kliniczny, mimo potwierdzonej eradykacji bakteryjnej. ⁹²

Wziewną kolistynę stosowano z dobrym efektem w wywoływanych przez wielolekooporne szczepy P. aeruginosa zapaleniach płuc, w których nie osiągano poprawy w wyniku leczenia dożylnego. W przeprowadzonym w Singapurze badaniu kolistynę w nebulizacji stosowano w monoterapii u 21 pacjentów z zapaleniem płuc spowodowanym wielolekoopornymi Acinetobacter baumannii i P. aeruginosa. ⁹⁵ Całościowe wskaźniki odpowiedzi klinicznej i mikrobiologicznej wynosiły odpowiednio 57% i 86%. Nie obserwowano nefrotoksyczności w trakcie terapii.

Pomimo powyższych wyników konieczne jest jednak uzyskanie szerszych danych klinicznych dotyczących skuteczności terapii. Obecnie nie zaleca się rutynowego stosowania antybiotyków w postaci wziewnej w zapaleniu płuc wywoływanym przez P. aeruginosa.

Leki w fazie badań

Kilka leków przeciwbakteryjnych o aktywności przeciwpseudomonasowej podlega aktualnie badaniom klinicznym w różnych fazach. Wciąż brakuje jednak danych klinicznych dotyczących ich skuteczności.

Leki w II fazie badań klinicznych. W II fazie badań klinicznych znajdują się obecnie następujące leki: sytafloksacyna (chinolon o lepszej aktywności niż cyprofloksacyna wobec mutantów gyrA i parC), ⁹⁶ KB001 (fragment przeciwciała o wysokim powinowactwie o działaniu redukującym toksyczność i patogenność P. aeruginosa), ⁹⁷ CXA-101 (nowa cefalosporyna wysoce aktywna wobec szczepów MDR) ⁹⁸ i ceftazydym/NXL104 (skojarzenie cefalosporyny i inhibitora beta-laktamaz, którego celem jest odbudowanie aktywności ceftazydymu in vitro wobec szczepów produkujących beta-laktamazy klasy A, C i niektórych szczepów produkujących enzymy klasy D). ⁹⁹

Leki w I fazie badań klinicznych. Takie leki jak: BLI-489/piperacylina (inne skojarzenie z inhibitorem beta-laktamaz) i CB-182,804 (lipopeptyd charakteryzujący się ewidentnym działaniem bakteriobójczym wobec szczepów wielolekoopornych) aktualnie są poddawane badaniom klinicznym pierwszej fazy. ¹⁰⁰

Leki w fazie badań przedklinicznych. Poniższe leki nie zostały poddane jeszcze badaniom klinicznym. Grupa ta obejmuje nowe antybiotyki beta-laktamowe, nowe inhibitory beta-laktamaz, peptydy, inhibitory pomp błonowych aktywnie usuwających antybiotyki z komórki bakteryjnej (czyli inhibitory pomp efluksowych) oraz modulatory wirulencji. ¹⁰¹

Strategia terapeutyczna wydłużonego wlewu dożylnego antybiotyków beta-laktamowych

Z uwagi na fakt, że aktywność bakteriobójcza antybiotyków beta-laktamowych jest zależna od czasu, obserwuje się pozytywną korelację między skutecznością antybiotyku a czasem, w którym stężenie leku przekracza wartość MIC. W celu optymalizacji sposobu podawania leku i zwiększenia działania bakteriobójczego przeprowadzono badania z wykorzystaniem przedłużonego wlewu dożylnego antybiotyków beta-laktamowych, uzyskując zachęcające wyniki. Lodise i wsp. ¹⁰² porównywali przebieg kliniczny zakażenia P. aeruginosa u pacjentów leczonych piperacyliną-tazobaktamem z zastosowaniem dwóch różnych strategii dawkowania (3,375 g i.v. przez 30 min co 4-6 h v. 3,375 g i.v. przez 4 h co 8 h). U pacjentów z co najmniej 17 punktami według skali APACHE II (Acute Physiology And Chronic Health Evaluation II) otrzymujących leczenie w postaci wydłużonej infuzji stwierdzono niższe wskaźniki śmiertelności (12,2% v. 31,6%; p=0,04) i krótszy czas hospitalizacji niż u pacjentów otrzymujących leczenie w postaci infuzji przerywanych (21 dni v. 38 dni; p=0,02). W nowszej obserwacji u 3 pacjentów z upośledzoną odpornością z zakażeniem P. aeruginosa uzyskano dobre efekty po zastosowaniu ciągłego wlewu antybiotyków beta-laktamowych (ceftazydym u 2 pacjentów i aztreonam u 1 pacjenta). ¹⁰³

Oceniano także skuteczność karbapenemów podawanych metodą przedłużonych infuzji. Na podstawie symulacji Monte Carlo stwierdzono, że wydłużenie czasu trwania wlewu dożylnego meropenemu z 30 min do 3 h było korzystne w przypadku izolatów P. aeruginosa i Acinetobacter o pośredniej oporności. ¹⁰⁴ Nie obserwowano jednak tej korzystnej reakcji w przypadku Enterobacteriaceae, u których zwykle mamy do czynienia z niskimi wartościami MIC, ani w przypadku zakażeń szczepami, w stosunku do których w izolatach stwierdzono bardzo wysokie wartości MIC. W badaniach klinicznych oceniano także dorypenem podawany metodą przedłużonego wlewu dożylnego, jednak w niższych dawkach niż innych karbapenemów; wyniki w zakresie skuteczności były zbliżone (dorypenem w dawce 500 mg podawany przez 4 h co 8 h v. imipenem w dawce 500 mg podawany przez 30 min co 6 h lub w dawce 1 g przez 60 min co 8 h oraz meropenem w dawce 1 g podawany w 3-5-minutowym bolusie co 8 h). ^{105, 106} Na modelu mysim przy zastosowaniu wyższych dawek (1 g co 8 h) wydłużony 4-godzinny wlew i.v. dorypenemu pozwalał na uzyskanie bakteriostatycznego wpływu na wyizolowane szczepy produkujące KPC. ¹⁰⁷

Strategia terapeutyczna polegająca na podawaniu leku w postaci wydłużonego wlewu dożylnego wydaje się w niektórych przypadkach postępowaniem korzystnym. Wymaga ona jednak dalszych badań. Nie określono dotychczas wpływu tego sposobu podawania leków na potencjał wyselekcjonowania opornych zmutowanych szczepów.

Wnioski

Leczenie zakażeń wywoływanych przez patogeny wielolekooporne jest złożone. Obecnie możliwości terapeutyczne są ograniczone, być może za jakiś czas dostępne będą leki poddawane aktualnie badaniom klinicznym. Zanim pojawią się nowe opcje terapeutyczne, podejmowanemu leczeniu przeciwbakteryjnemu powinny towarzyszyć strategie prewencyjne. W walce z powstawaniem i rozprzestrzenianiem bakterii wielolekoopornych nie do przecenienia jest rola racjonalnej antybiotykoterapii i metod kontroli zakażeń.

Oświadczenie

Dr Kanj otrzymał honoraria za wykłady na temat oporności przeciwbakteryjnej w ramach programu Antimicrobial Practices and Executions for eXcellence sponsorowanego przez firmę Pfizer.