Dostęp Otwarty

Sympozjum: onkologia

Markery w diagnostyce i leczeniu nowotworów złośliwych

prof. dr hab. med. Janina Alicja Kamińska, dr farm. Maria Małgorzata Kowalska

Zakład Markerów Nowotworowych, Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie

Adres do korespondencji: prof. Janina Alicja Kamińska, Zakład Markerów Nowotworowych, Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie, ul. Roentgena 5, 02-781 Warszawa. E-mail: kaminskaj@coi.waw.pl

Wprowadzenie

Markery nowotworowe odgrywają istotną rolę w kompleksowej diagnostyce pacjentów z nowotworami złośliwymi. Oznaczanie stężeń markerów nie jest tak obciążające jak inne metody diagnostyczne i ma duże znaczenie w diagnostyce różnicowej, w ocenie zaawansowania klinicznego choroby oraz jej rokowania. Znacznie podwyższone stężenia markerów nowotworowych z dużym prawdopodobieństwem świadczą nie tylko o obecności choroby nowotworowej, ale również o wysokim stopniu zaawansowania klinicznego. W praktyce klinicznej markery znalazły jednak zastosowanie przede wszystkim w monitorowaniu leczenia.

Przydatność oznaczeń stężeń markerów nowotworowych w zależności od lokalizacji nowotworu złośliwego

Rak jajnika

U chorych na raka jajnika, w zależności od typu histopatologicznego, rutynowo oznaczany jest: antygen nowotworowy 125 (CA-125 – cancer antigen 125) w raku surowiczym, CA-19.9 w śluzowym, ludzka gonadotropina kosmówkowa (hCG – α-human chorionic gonadotropin) i α-fetoproteina (AFP – alpha-fetoprotein) w nowotworach germinalnych oraz inhibina w nowotworach gonadalnych.

W zależności od stopnia zaawansowania klinicznego raka jajnika CA-125 jest podwyższony od 60 do 90%, a jego narastające stężenia w trakcie monitorowania leczenia sygnalizują progresję choroby. Pomimo wysokiej czułości diagnostycznej CA-125 nie udało się ustalić kryteriów, które pozwoliłyby na wykorzystanie jego oznaczeń w badaniach przesiewowych.1 Stężenia CA-125 mogą być podwyższone również w chorobach nienowotworowych narządu rodnego oraz u chorych na gruczołowego raka szyjki macicy, płuca, piersi i w nowotworach przewodu pokarmowego. Łączne oznaczanie CA-125 z niedawno wprowadzonym markerem HE4 (human epididymis protein 4; podfrakcja 4 ludzkiego białka z komórek nabłonkowych najądrza) może być użyteczne w różnicowaniu guzów łagodnych miednicy od wczesnych postaci raka jajnika.2 Określenie przed operacją prawdopodobieństwa obecności raka umożliwia kwalifikację pacjentek do zabiegu operacyjnego w specjalistycznym ośrodku, co wydłuża czas ich przeżycia.3

U pacjentek z typem śluzowym raka jajnika oprócz CA-125 rutynowo oznaczanym markerem powinien być również CA-19.9, którego stężenia są szczególnie istotne w przypadku, kiedy CA-125 jest w normie.4

Najczęstszym nowotworem gonadalnym jajnika jest ziarniszczak, w którego diagnostyce znaczną rolę odgrywa inhibina, hormon peptydowy składający się z podjednostki α i β, produkowany przez komórki ziarniste. Jest ona czułym markerem zarówno w diagnostyce, jak i w monitorowaniu leczenia chorych; sygnalizuje wznowę choroby na długo przed wystąpieniem objawów klinicznych.5

W nowotworach germinalnych jajnika mają zastosowanie dwa markery: AFP i hCG. Podwyższone stężenia AFP występują w przypadku takich nowotworów, jak guz pęcherzyka żółtkowego i rak embrionalny, natomiast oznaczanie hCG ma zastosowanie głównie u pacjentek z rakiem kosmówki i rakiem zarodkowym. Oba markery mogą być produkowane przez mieszane guzy germinalne i mają istotne znaczenie w diagnostyce i monitorowaniu leczenia tych pacjentek.3

Rak trzonu macicy

CA-125, marker odgrywający istotną rolę w monitorowaniu leczenia raka jajnika, ma również znaczenie w diagnostyce i monitorowaniu leczenia raka trzonu macicy. Stężenia CA-125 korelują z takimi parametrami, jak stopień zaawansowania klinicznego, stopień złośliwości histologicznej oraz głębokość nacieku. Wykazano także zależność pomiędzy stężeniami tego markera a czasem wolnym od choroby. Co więcej, podwyższone stężenia CA-125 u chorych z zajętymi węzłami chłonnymi mogą być przydatne do wskazania pacjentów, u których powinna być wykonana limfadenektomia.6 Podobnie jak w przypadku raka jajnika również w raku trzonu macicy oznaczanie HE4 może być użyteczne w ocenie stopnia zaawansowania klinicznego i we wczesnym wykryciu nawrotu choroby.7

Rak szyjki macicy

W przypadku płaskonabłonkowego raka szyjki macicy standardowym markerem nowotworowym jest antygen raka płaskonabłonkowego (SCC-Ag – squamous cell carcinoma antigen). W zależności od stopnia zaawansowania klinicznego czułość diagnostyczną antygenu SCC szacuje się na 30-80%. Stężenia tego markera korelują z wielkością guza, głębokością nacieku i są niezależnym wskaźnikiem zajęcia węzłów chłonnych. Podwyższone stężenia SCC-Ag są złym czynnikiem prognostycznym zarówno dla czasu wolnego od choroby, jak i całkowitego czasu przeżycia. Narastające stężenia w trakcie monitorowania sygnalizują nawrót choroby od dwóch do trzech miesięcy przed pojawieniem się objawów klinicznych.8 W raku gruczołowym czułość diagnostyczna SCC jest natomiast znacznie niższa i wynosi od 10 do 40%, w zależności od stopnia zaawansowania choroby. W tej grupie dużo czulszym markerem jest CA-125, którego stężenia również korelują ze stopniem zaawansowania klinicznego i są niezależnym czynnikiem prognostycznym czasu wolnego od choroby.9,10 Komplementarne oznaczanie SCC-Ag z CA-125 jest pomocne w diagnostyce i monitorowaniu leczenia raka szyjki macicy, szczególnie gdy stężenia SCC-Ag są poniżej punktu odcięcia.

Ciążowa choroba trofoblastyczna

W ciążowej chorobie trofoblastycznej podstawowe znaczenie ma prawie idealny marker, jakim jest hCG. W diagnostyce i monitorowaniu leczenia muszą być stosowane zestawy z przeciwciałami przeciwko β-podjednostce, za pomocą których oznaczana jest zarówno cała cząsteczka hCG, jak i jej wolna podjednostka β. Zmiany stężeń hCG w trakcie leczenia pacjentek są podstawą do decyzji o zmianie leczenia. Sporadycznie mogą zdarzyć się wyniki fałszywie pozytywne, które najczęściej wiążą się z obecnością heterogennych form hCG lub przeciwciał heterofilnych. W takich przypadkach należy wykonać oznaczenia w surowicy rozcieńczonej lub powtórzyć badanie z wykorzystaniem innych zestawów. Wprowadzenie nowych zestawów opartych na swoistych przeciwciałach może nie tylko wyeliminować pojawiające się czasami fałszywe wyniki, ale również pomóc w ocenie agresywności choroby.11

Rak piersi

Standardowym markerem nowotworowym oznaczanym w surowicy u chorych na raka piersi jest CA-15.3. Oznaczanie tego markera ma zastosowanie głównie w monitorowaniu leczenia. Jego czułość diagnostyczna jest niska i kształtuje się w granicach od 15 do 35%. Prawidłowe wartości CA-15.3 nie wykluczają raka piersi, jednak podwyższone stężenia markera zwiększają prawdopodobieństwo tej choroby. Stężenia CA-15.3, podobnie jak wszystkich standardowych markerów nowotworowych, korelują ze stopniem zaawansowania choroby, a wzrastające stężenia po leczeniu mogą wyprzedzać objawy kliniczne choroby od czterech do sześciu miesięcy.

We wczesnych stopniach zaawansowania klinicznego łączne oznaczanie CA-15.3 i antygenu karcinoembrionalnego (CEA – carcinoembryonic antigen) zwiększa czułość diagnostyczną do około 30%. Podwyższone stężenia CEA są złym czynnikiem prognostycznym, a podwyższone stężenia CA-15.3 wskazują na gorsze rokowanie nawet u chorych z wolnymi węzłami chłonnymi.12

U chorych na raka piersi od wielu lat w ramach rutynowych badań określa się w materiale histopatologicznym ekspresję receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2 – human epidermal growth factor receptor 2), która ma znaczenie nie tylko prognostyczne, ale również predykcyjne. Obecnie możliwe jest również oznaczenie receptora HER2 w surowicy metodą ELISA. Metoda ta może mieć zastosowanie w monitorowaniu leczenia. Zmniejszanie się stężeń uwalnianego receptora wskazuje na skuteczność leczenia.