Komentarz

dr hab. med. Ma­riusz Pusz­cze­wicz

Nie­ste­ro­ido­we le­ki prze­ciw­za­pal­ne (NLPZ), są­dząc po mi­lio­nach wy­pi­sy­wa­nych na nie re­cept (da­ne z USA) i jesz­cze więk­szej licz­bie za­ży­wa­nych na wła­sną rę­kę pre­pa­ra­tów do­stęp­nych bez re­cep­ty, mo­gły­by być uwa­ża­ne za wiel­kie do­bro­dziej­stwo dla osób cier­pią­cych z po­wo­du bó­lu, zwłasz­cza je­śli ma on cha­rak­ter prze­wle­kły i pod­ło­że za­pal­ne, tak jak to jest cho­ciaż­by w cho­ro­bach reu­ma­tycz­nych. By­ło­by tak z pew­no­ścią, gdy­by nie to, że dzia­ła­ją one głów­nie ob­ja­wo­wo, nie zaś przy­czy­no­wo, a co nie mniej istot­ne, wy­ka­zu­ją dzia­ła­nia nie­po­żą­da­ne i nie sta­no­wią w tym wzglę­dzie wy­jąt­ku wśród więk­szo­ści zna­nych le­ków. Bar­dzo traf­nie uj­mo­wał to już Pa­ra­cel­sus w XVI w., twier­dząc: „Omnia sunt ve­ne­na, ni­hil est si­ne ve­ne­no. So­la do­sis fa­cit ve­ne­num” (Wszyst­ko jest tru­ci­zną, de­cy­du­je tyl­ko daw­ka). Dziś wie­my, że nie za­wsze dzia­ła­nia nie­po­żą­da­ne są za­leż­ne od daw­ki le­ku, ale czę­sto od zło­żo­ne­go me­cha­ni­zmu dzia­ła­nia, punk­tu uchwy­tu w or­ga­ni­zmie, uwa­run­ko­wań ge­ne­tycz­nych pa­cjen­ta, cho­rób współ­ist­nie­ją­cych lub in­te­rak­cji z in­ny­mi le­ka­mi.

NLPZ są nie­jed­no­rod­ną gru­pą le­ków o róż­nej bu­do­wie che­micz­nej, cha­rak­te­ry­zu­ją­cą się głów­nie dzia­ła­niem prze­ciw­bó­lo­wym, prze­ciw­go­rącz­ko­wym i prze­ciw­za­pal­nym. Nie­któ­re z nich mo­gą rów­nież wy­wie­rać po­śred­ni wpływ na im­mu­no­lo­gicz­ną od­po­wiedź ko­mór­ko­wą bądź hu­mo­ral­ną, ha­mo­wać agre­ga­cję i me­ta­bo­lizm gra­nu­lo­cy­tów obo­jęt­no­chłon­nych w cza­sie fa­go­cy­to­zy (w tym syn­te­zę wol­nych rod­ni­ków i uwal­nia­nie en­zy­mów li­zo­so­mal­nych), ha­mo­wać syn­te­zę pro­te­ogli­ka­nów w chrzą­st­ce sta­wo­wej bądź ak­tyw­ność en­zy­mów de­gra­du­ją­cych tkan­kę łącz­ną. Py­ta­nie o za­sad­ni­czy me­cha­nizm dzia­ła­nia tej gru­py le­ków po­zo­sta­wa­ło bez od­po­wie­dzi przez kil­ka­dzie­siąt lat, od kie­dy w 1897 r. Hof­f­man z Dres­sle­rem zsyn­te­ty­zo­wa­li kwas ace­ty­lo­sa­li­cy­lo­wy, a dwa la­ta póź­niej fir­ma Bay­er roz­po­czę­ła ma­so­wą pro­duk­cję Aspi­ry­ny. Do­pie­ro w 1971 r. sir John Va­ne wy­ja­śnił wspól­ny me­cha­nizm dzia­ła­nia NLPZ, ogła­sza­jąc, że efekt prze­ciw­za­pal­ny, prze­ciw­go­rącz­ko­wy i prze­ciw­bó­lo­wy wy­ni­ka z ha­mo­wa­nia pro­duk­cji pro­sta­no­idów po­przez wpływ na ak­tyw­ność en­zy­mu szla­ku prze­mian kwa­su ara­chi­do­no­we­go, zwa­ny cy­klo­ok­sy­ge­na­zą (COX). Od nie­daw­na wia­do­mo, że pew­ną ro­lę w tym pro­ce­sie od­gry­wa­ją rów­nież li­po­ok­sy­ge­na­zy, na­to­miast sa­ma cy­klo­ok­sy­ge­na­za ma przy­naj­mniej trzy izo­for­my, z któ­rych naj­istot­niej­sze zna­cze­nie dla wy­ja­śnie­nia ple­otro­po­we­go dzia­ła­nia NLPZ ma­ją dwie: COX­-1 i COX­-2 (od­kry­cie lat 1990-91). Po­mi­mo pew­nych po­do­bieństw są one ko­do­wa­ne na róż­nych chro­mo­so­mach, COX­-1 jest głów­nie en­zy­mem kon­sty­tu­tyw­nym (tzn. sta­le ak­tyw­nym w wa­run­kach fi­zjo­lo­gicz­nych), ale je­go ak­tyw­ność mo­że wzra­stać 2-4-krot­nie pod wpły­wem czyn­ni­ków pro­za­pal­nych, na­to­miast COX­-2 jest głów­nie en­zy­mem in­du­ko­wa­nym w sta­nie za­pal­nym, ale w nie­któ­rych tkan­kach je­go obec­ność jest nie­zbęd­na do pra­wi­dło­we­go funk­cjo­no­wa­nia or­ga­ni­zmu. COX­-1 znaj­du­je się w więk­szo­ści tka­nek ustro­ju, m.in. w bło­nie ślu­zo­wej prze­wo­du po­kar­mo­we­go (zwłasz­cza żo­łąd­ka), płyt­kach krwi, śród­błon­ku. COX­-2 z ko­lei mo­że być in­du­ko­wa­na przez en­do­tok­sy­ny, cy­to­ki­ny i mi­to­ge­ny w mo­no­cy­tach oraz ma­kro­fa­gach, sy­no­wio­cy­tach, fi­bro­bla­stach, chon­dro­cy­tach, ko­mór­kach śród­błon­ka, a tak­że pod wpły­wem hor­mo­nów w jaj­ni­kach i bło­nach pło­do­wych. Jest rów­no­cze­śnie en­zy­mem kon­sty­tu­tyw­nym w ośrod­ko­wym ukła­dzie ner­wo­wym, ner­kach, ją­drach, ko­mór­kach na­błon­ka oskrze­li i w śród­błon­ku. Cy­klo­ok­sy­ge­na­za 3, blo­ko­wa­na przez pa­ra­ce­ta­mol oraz me­ta­mi­zol, wy­da­je się mieć zna­cze­nie je­dy­nie w go­rącz­ce. W za­leż­no­ści od si­ły dzia­ła­nia na COX­-1 i COX­-2 NLPZ dzie­li się na pod­gru­py:

• COX­-1 se­lek­tyw­ne (ha­mu­ją ak­tyw­ność COX­-1 bez uchwyt­ne­go wpły­wu na COX­-2; na­le­ży do nich wy­łącz­nie kwas ace­ty­lo­sa­li­cy­lo­wy w ma­łych, kar­dio­pro­tek­cyj­nych daw­kach)
• COX nie­se­lek­tyw­ne (brak zna­czą­cych róż­nic w si­le ha­mo­wa­nia obu izo­en­zy­mów; na­le­ży tu kwas ace­ty­lo­sa­li­cy­lo­wy w więk­szych daw­kach i więk­szość kla­sycz­nych NLPZ)
• COX­-2 pre­fe­ren­cyj­ne (stę­że­nie le­ku po­trzeb­ne do za­ha­mo­wa­nia ak­tyw­no­ści COX­-2 jest od 2 do 100 ra­zy mniej­sze od wy­ma­ga­ne­go dla za­blo­ko­wa­nia COX­-1; na­bu­me­ton, me­lok­sy­kam, ni­me­su­lid)
• COX­-2 se­lek­tyw­ne (ha­mu­ją ak­tyw­ność COX­-2 bez wy­wie­ra­nia wpły­wu na COX­-1 w ca­łym za­kre­sie stę­żeń te­ra­peu­tycz­nych w oso­czu; kok­sy­by).

Po­wyż­szy po­dział ma istot­ne zna­cze­nie m.in. ze wzglę­du na ob­ja­wy nie­po­żą­da­ne po­szcze­gól­nych le­ków. Na­le­ży przy tym za­zna­czyć, że NLPZ mo­gą dzia­łać nie­ko­rzyst­nie na każ­dy z na­rzą­dów, ale naj­czę­ściej na prze­wód po­kar­mo­wy, ner­ki, układ ner­wo­wy i układ krwio­twór­czy.^1,2 W od­nie­sie­niu do nie­któ­rych na­rzą­dów i ukła­dów ist­nie­ją wy­raź­ne róż­ni­ce, je­śli cho­dzi o „wi­no­waj­cę”, czy­li me­cha­nizm od­po­wie­dzial­ny za ob­ja­wy nie­po­żą­da­ne. O ile w ner­kach oby­dwie izo­for­my COX są obec­ne i nie­zbęd­ne w wa­run­kach fi­zjo­lo­gicz­nych, po­nie­waż od­po­wia­da­ją za utrzy­ma­nie pra­wi­dło­we­go prze­pły­wu krwi, wiel­ko­ści GFR i zwrot­nej re­ab­sorp­cji wo­dy i elek­tro­li­tów (jed­nym z dzia­łań nie­po­żą­da­nych NLPZ mo­że być za­tem wzmo­żo­na re­ten­cja so­du i wo­dy, wzrost ci­śnie­nia tęt­ni­cze­go), o ty­le dla pra­wi­dło­we­go prze­pły­wu krwi w bło­nie ślu­zo­wej prze­wo­du po­kar­mo­we­go klu­czo­we zna­cze­nie ma obec­ność pro­sta­glan­dy­ny E₂ (PGE₂) po­wsta­ją­cej tam dzię­ki kon­sty­tu­tyw­nej ak­tyw­no­ści COX­-1. To wła­śnie po­trze­ba wy­eli­mi­no­wa­nia naj­bar­dziej spek­ta­ku­lar­nych dzia­łań nie­po­żą­da­nych NLPZ – ich nie­ko­rzyst­ne­go wpły­wu na bło­nę ślu­zo­wą prze­wo­du po­kar­mo­we­go – sta­ła się bodź­cem do wpro­wa­dze­nia do le­cze­nia (1998-99) kok­sy­bów – le­ków ha­mu­ją­cych w spo­sób se­lek­tyw­ny COX­-2 i „oszczę­dza­ją­cych COX­-1”. Pierw­szy­mi przed­sta­wi­cie­la­mi tej gru­py NLPZ by­ły ro­fe­kok­syb i ce­le­kok­syb. Po­cząt­ko­wo ob­ser­wa­cje z za­sto­so­wa­nia tych le­ków u pa­cjen­tów z gru­py pod­wyż­szo­ne­go ry­zy­ka wy­stą­pie­nia dzia­łań nie­po­żą­da­nych ze stro­ny prze­wo­du po­kar­mo­we­go by­ły bar­dzo za­chę­ca­ją­ce. Wy­ka­zy­wa­no lep­szy pro­fil bez­pie­czeń­stwa se­lek­tyw­nych COX­-2 in­hi­bi­to­rów w tym wzglę­dzie przy po­dob­nej si­le dzia­ła­nia prze­ciw­za­pal­ne­go i prze­ciw­bó­lo­we­go w po­rów­na­niu z kla­sycz­ny­mi NLPZ.^3,4 W 2000 r. opu­bli­ko­wa­no jed­nak wy­ni­ki ba­da­nia Ce­le­co­xib Long­-term Ar­th­ri­tis Sa­fe­ty Stu­dy (CLASS), któ­re po­le­ga­ło na po­rów­na­niu licz­by po­wi­kłań ze stro­ny prze­wo­du po­kar­mo­we­go po za­sto­so­wa­niu ce­le­kok­sy­bu (2 × 400 mg/24h), ibu­pro­fe­nu (3 × 800 mg/24h) lub di­klo­fe­na­ku (2 × 75 mg/24h). Po pierw­szych 6 mie­sią­cach ba­da­nia od­no­to­wa­no mniej po­wi­kłań w gru­pie le­czo­nej kok­sy­bem niż w gru­pie otrzy­mu­ją­cej kla­sycz­ne NLPZ. Po upły­wie 12 mie­się­cy nie stwier­dza­no już jed­nak żad­nej róż­ni­cy w wy­stę­po­wa­niu po­wi­kłań wrzo­do­wych po­mię­dzy po­szcze­gól­ny­mi gru­pa­mi ba­da­nych.⁵ Na­le­ży przy tym za­zna­czyć, że u pa­cjen­tów przyj­mu­ją­cych rów­no­cze­śnie kwas ace­ty­lo­sa­li­cy­lo­wy przez ca­ły okres ba­da­nia z po­dob­ną czę­sto­ścią wy­stę­po­wa­ły dzia­ła­nia nie­po­żą­da­ne ze stro­ny prze­wo­du po­kar­mo­we­go – za­rów­no w gru­pie ce­le­kok­sy­bu, jak i kla­sycz­nych NLPZ. W tym sa­mym ro­ku uka­za­ły się tak­że wy­ni­ki in­ne­go ba­da­nia – Vioxx Ga­stro­in­te­sti­nal Out­co­mes Re­se­arch (VI­GOR), któ­re mia­ło na ce­lu po­rów­na­nie bez­pie­czeń­stwa (w u cho­rych na reu­ma­to­idal­ne za­pa­le­nie sta­wów na­prok­se­nu (2 × 500 mg/24h) lub ro­fe­kok­sy­bu (50 mg/24h). Wy­ni­ki prze­ma­wia­ły na ko­rzyść kok­sy­bu (mniej po­wi­kła­nych i ob­ja­wo­wych przy­pad­ków owrzo­dzeń niż w gru­pie le­czo­nej na­prok­se­nem).⁶ Po roz­sze­rze­niu ana­li­zy pa­ra­me­trów oce­ny koń­co­wej oka­za­ło się jed­nak, że w gru­pie pa­cjen­tów le­czo­nych ro­fe­kok­sy­bem (pre­pa­ra­tem Vioxx) by­ło istot­nie wię­cej przy­pad­ków za­wa­łu ser­ca (0,4%) niż w gru­pie le­czo­nych na­prok­se­nem (0,1%; RR 4,0). W 2001 r. na ła­mach „Cir­cu­la­tion” opu­bli­ko­wa­no me­ta­ana­li­zę ba­dań kli­nicz­nych fa­zy II b oce­nia­ją­cych sku­tecz­ność i bez­pie­czeń­stwo sto­so­wa­nia ro­fe­kok­sy­bu w po­rów­na­niu z pla­ce­bo, na­prok­se­nem lub in­ny­mi NLPZ (di­klo­fe­na­kiem, ibu­pro­fe­nem i na­bu­me­to­nem) u cho­rych na cho­ro­bę zwy­rod­nie­nio­wą sta­wów, reumatoidal­ne za­pa­le­nie sta­wów lub cho­ro­bę Al­zhe­ime­ra i osób z prze­wle­kłym bó­lem krzy­ża.⁷ Ja­ko pa­ra­metr oce­ny koń­co­wej bra­no pod uwa­gę łącz­nie: zgon z przy­czyn ser­co­wo­-na­czy­nio­wych, zgon z po­wo­du krwa­wie­nia, zgon z nie­wy­ja­śnio­nej przy­czy­ny, za­wał ser­ca nie­za­koń­czo­ny zgo­nem i udar mó­zgu nie­za­koń­czo­ny zgo­nem. Ana­li­za ob­ję­ła 23 ba­da­nia, w któ­rych uczest­ni­czy­ło łącz­nie 28 465 cho­rych (>14 tys. oso­bo­lat eks­po­zy­cji na lek). Uzy­ska­ne wy­ni­ki prze­ma­wia­ły za tym, że sto­so­wa­nie ro­fe­kok­sy­bu nie mia­ło zna­mien­ne­go wpły­wu na ry­zy­ko wy­stą­pie­nia zło­żo­ne­go pa­ra­me­tru oce­ny koń­co­wej za­rów­no w po­rów­na­niu z pla­ce­bo, jak i z NLPZ in­ny­mi niż na­prok­sen. Ry­zy­ko wy­stą­pie­nia zło­żo­ne­go pa­ra­me­tru oce­ny koń­co­wej by­ło na­to­miast zna­mien­nie więk­sze w gru­pie le­czo­nych ro­fe­kok­sy­bem w po­rów­na­niu z cho­ry­mi otrzy­mu­ją­cy­mi na­prok­sen (1,23 vs 0,72 na 100 oso­bo­lat; RRI: 69%; 95% CI: 7-169). Ko­rzyst­ny pro­fil dzia­ła­nia na­prok­se­nu w tym wzglę­dzie przy­pi­sy­wa­no an­ty­agre­ga­cyj­ne­mu dzia­ła­niu le­ku, zbli­żo­ne­mu do te­go, ja­ki ma kwas ace­ty­lo­sa­li­cy­lo­wy. W ko­lej­nych la­tach prze­pro­wa­dzo­no dość licz­ne ba­da­nia ob­ser­wa­cyj­ne, któ­rych wy­ni­ki nie by­ły jed­no­znacz­ne, choć w więk­szo­ści po­twier­dza­ły nie­ko­rzyst­ny wpływ ro­fe­kok­sy­bu na czę­stość po­wi­kłań ser­co­wo­-na­czy­nio­wych. Osta­tecz­nie o lo­sie le­ku prze­są­dzi­ło ba­da­nie Ade­no­ma­to­us Po­lyp Pre­ven­tion on Vioxx (AP­PRO­Ve), w któ­rym po­rów­ny­wa­no pla­ce­bo z ro­fe­kok­sy­bem sto­so­wa­nym w ce­lu zmniej­sze­nia ry­zy­ka po­ja­wia­nia się po­li­pów je­li­ta gru­be­go u pa­cjen­tów z ob­cią­żo­nym już pod tym wzglę­dem wy­wia­dem.⁸ Czę­stość po­wi­kłań za­krze­po­wo­-za­to­ro­wych (za­wa­ły ser­ca i nie­do­krwien­ny udar mó­zgu) oka­za­ła się pra­wie dwa ra­zy więk­sza w gru­pie ro­fe­kok­sy­bu. Ob­ser­wo­wa­no po­za tym in­ne dzia­ła­nia nie­po­żą­da­ne: wzrost ci­śnie­nia tęt­ni­cze­go i obrzę­ki ob­wo­do­we. Ba­da­nie prze­rwa­no, a pro­du­cent wy­co­fał Vioxx z ryn­ku.

Po­dob­ne do oma­wia­ne­go ba­da­nie za­pla­no­wa­no tak­że z ce­le­kok­sy­bem – the Ade­no­ma Pre­ven­tion with Ce­le­co­xib (APC). W związ­ku z wy­ni­ka­mi ba­da­nia AP­PRO­Ve oraz za­le­ce­nia­mi Ko­mi­te­tu ds. Bez­pie­czeń­stwa Ser­co­wo­-Na­czy­nio­we­go prze­rwa­no je w grud­niu 2004 r.⁹ Do te­go cza­su ob­ser­wa­cję za­koń­czo­no u 77% pa­cjen­tów, wy­ka­zu­jąc w gru­pie otrzy­mu­ją­cych ce­le­kok­syb istot­nie więk­szą czę­stość wy­stę­po­wa­nia zło­żo­ne­go pa­ra­me­tru oce­ny koń­co­wej: zgo­nu z przy­czyn ser­co­wo­-na­czy­nio­wych, za­wa­łu ser­ca, uda­ru mó­zgu bądź nie­wy­dol­no­ści ser­ca. Z cza­sem do ba­dań kli­nicz­nych za­czę­to włą­czać in­ne, no­we kok­sy­by. Przy­kła­dem mo­że być lu­mi­ra­kok­syb, któ­ry w ba­da­niu the The­ra­peu­tic Ar­th­ri­tis Re­se­arch and Ga­stro­in­te­sti­nal Event Trial (TAR­GET) w gru­pie pa­cjen­tów z cho­ro­bą zwy­rod­nie­nio­wą sta­wów oka­zał się bez­piecz­niej­szy od na­prok­se­nu i ibu­pro­fe­nu pod wzglę­dem czę­sto­ści po­wi­kłań owrzo­dzeń gór­ne­go od­cin­ka prze­wo­du po­kar­mo­we­go (tę ko­rzyst­ną prze­wa­gę od­no­to­wa­no jed­nak tyl­ko w gru­pie osób nie­przyj­mu­ją­cych rów­no­cze­śnie kwa­su ace­ty­lo­sa­li­cy­lo­we­go). Był jed­nak przy­czy­ną więk­szej licz­by nie­ko­rzyst­nych zda­rzeń ser­co­wo­-na­czy­nio­wych (głów­nie za­wa­łu ser­ca) w po­rów­na­niu z kla­sycz­ny­mi NLPZ, choć sto­so­wa­nie go nie spo­wo­do­wa­ło pod tym wzglę­dem prze­kro­cze­nia pro­gu istot­no­ści sta­ty­stycz­nej.¹⁰ Po­dob­ne wy­ni­ki uzy­ska­no w ba­da­niach, w któ­rych sto­so­wa­no eto­ry­kok­syb.¹¹ In­hi­bi­to­ry COX­-2 po­rów­ny­wa­no rów­nież z pla­ce­bo w ba­da­niach, w któ­rych uczest­ni­czy­li pa­cjen­ci pod­da­wa­ni za­bie­go­wi przę­sło­wa­nia aor­tal­no­-wień­co­we­go (CABG) – ce­lem mia­ło być zwal­cza­nie bó­lu po­ope­ra­cyj­ne­go bez ry­zy­ka wy­wo­ła­nia dzia­łań nie­po­żą­da­nych zwią­za­nych z kla­sycz­ny­mi NLPZ bądź sto­so­wa­niem opio­idów.¹¹ W gru­pie cho­rych, któ­rzy otrzy­my­wa­li pa­re­kok­syb i wal­de­kok­syb, po­mi­mo bar­dzo krót­kie­go okre­su le­cze­nia ob­ser­wo­wa­no zwięk­sze­nie czę­sto­ści po­waż­nych dzia­łań nie­po­żą­da­nych (zgo­nu, za­ka­żeń ra­ny po ster­no­to­mii, uda­rów mó­zgu, za­wa­łów ser­ca i dys­funk­cji ne­rek). Wszyst­kie po­wyż­sze ob­ser­wa­cje zro­dzi­ły py­ta­nie, ja­ki me­cha­nizm od­po­wia­da za wy­stę­po­wa­nie po­wi­kłań za­krze­po­wo­-za­to­ro­wych w trak­cie sto­so­wa­nia kok­sy­bów. Wia­do­mo bo­wiem, że kwas ace­ty­lo­sa­li­cy­lo­wy, in­ne kla­sycz­ne NLPZ oraz wy­biór­cze in­hi­bi­to­ry COX­-2 ma­ją od­mien­ny wpływ na czyn­ność pły­tek krwi. Kwas ace­ty­lo­sa­li­cy­lo­wy, nie­od­wra­cal­nie ha­mu­jąc COX­-1, trwa­le blo­ku­je wy­twa­rza­nie trom­bok­sa­nu (TXA₂) w płyt­kach krwi, co de­ter­mi­nu­je je­go sku­tecz­ność w pre­wen­cji zgo­nów z przy­czyn ser­co­wo­-na­czy­nio­wych, za­wa­łu ser­ca i uda­ru mó­zgu. Po­zo­sta­łe kla­sycz­ne NLPZ ha­mu­ją COX­-1 w spo­sób od­wra­cal­ny, przez co ich dzia­ła­nie an­ty­agre­ga­cyj­ne jest znacz­nie słab­sze (wy­ją­tek w tej gru­pie sta­no­wi być mo­że na­prok­sen, zbli­żo­ny w dzia­ła­niu do kwa­su ace­ty­lo­sa­li­cy­lo­we­go). Wy­biór­cze in­hi­bi­to­ry COX­-2 (kok­sy­by) nie wpły­wa­ją w stop­niu kli­nicz­nie istot­nym na ak­tyw­ność COX­-1 i syn­te­zę trom­bok­sa­nu, nie moż­na się więc spo­dzie­wać ko­rzyst­nych efek­tów dzia­ła­nia an­ty­agre­ga­cyj­ne­go. In­ny pro­sta­no­id – pro­sta­cy­kli­na (PGI₂), po­wsta­ją­ca z ko­lei głów­nie pod wpły­wem COX­-2 w śród­błon­ku – ha­mu­je agre­ga­cję krwi­nek, roz­sze­rza tęt­ni­ce, uczyn­nia cy­kla­zę ade­ny­lo­wą, za­po­bie­ga miaż­dży­cy, prze­dłu­ża krwa­wie­nie, dzia­ła­jąc tym sa­mym an­ta­go­ni­stycz­nie w sto­sun­ku do TXA₂. Je­śli na­stę­pu­je blo­ko­wa­nie dzia­ła­nia PGI₂ bez rów­no­cze­sne­go ha­mo­wa­nia ak­tyw­no­ści TXA₂ w płyt­kach krwi, te ostat­nie sta­ją się po­dat­ne na agre­ga­cję, a tym sa­mym two­rze­nie za­krze­pów w na­czy­niach. W kon­se­kwen­cji mo­że to do­pro­wa­dzać do zwięk­sze­nia czę­sto­ści wspo­mnia­nych wy­żej po­wi­kłań za­krze­po­wo­-za­to­ro­wych, czy­li za­wa­łów ser­ca i nie­do­krwien­nych uda­rów mó­zgu.

Już w 1999 r. Gar­ret Fit­zge­rald i wsp. stwier­dzi­li, że ce­le­kok­syb zmniej­sza wy­da­la­nie z mo­czem trwa­łe­go me­ta­bo­li­tu pro­sta­cy­kli­ny (co mo­gło­by wska­zy­wać na de­pre­sję en­do­gen­nej bio­syn­te­zy PGI₂ przez COX­-2 w ścia­nie tęt­nic) i nie ha­mu­je agre­ga­cji pły­tek krwi (za­leż­nej od COX­-1). Wy­su­nię­to w związ­ku z tym przy­pusz­cze­nie, że kok­sy­by mo­gą nie­ko­rzyst­nie za­bu­rzać rów­no­wa­gę mię­dzy trom­bok­sa­nem a pro­sta­cy­kli­ną w kie­run­ku do­mi­na­cji dzia­ła­nia pro­za­krze­po­we­go.¹² Po­wsta­ło przy tym py­ta­nie, czy wo­bec te­go ha­mo­wa­nie COX­-2 w ścia­nie tęt­nic na­le­ża­ło­by uznać za nie­bez­piecz­ne i uspo­sa­bia­ją­ce do za­wa­łów ser­ca. Oka­zu­je się jed­nak, że wca­le nie mu­si tak być, a być mo­że jest na­wet od­wrot­nie. Z ba­dań opu­bli­ko­wa­nych przez Fran­ce­sca Ci­pol­lo­ne i wsp. w 2001 r. wy­cią­gnię­to bo­wiem wnio­sek, iż to wła­śnie wzmo­żo­na syn­te­za COX­-2 w ma­kro­fa­gach obec­nych w ścia­nie zmie­nio­nych miaż­dży­co­wo tęt­nic szyj­nych wią­że się z wy­stę­po­wa­niem ze­spo­łów ostre­go nie­do­krwie­nia mó­zgu, co wy­ni­ka z te­go, że COX­-2 ak­ty­wu­je me­ta­lo­pro­te­ina­zy (MMP) przy­czy­nia­ją­ce się do nie­sta­bil­no­ści i pę­ka­nia bla­szek miaż­dży­co­wych.¹³

Cuc­cu­rul­lo i wsp. w swo­im bar­dzo in­te­re­su­ją­cym ar­ty­ku­le do­ko­nu­ją wła­śnie prze­glą­du naj­now­szych da­nych na te­mat me­cha­ni­zmów re­gu­lu­ją­cych eks­pre­sję COX­-2 w blasz­kach miaż­dży­co­wych i wpły­wa­ją­cych tym sa­mym na sto­pień ich sta­bil­no­ści. O war­to­ści me­ry­to­rycz­nej tej pu­bli­ka­cji prze­są­dza fakt, iż jej au­to­rzy pre­zen­tu­ją wy­ni­ki w więk­szo­ści wła­snych ba­dań, w któ­rych prze­kła­da­ją nie­zwy­kle zło­żo­ne zja­wi­ska za­cho­dzą­ce na po­zio­mie mo­le­ku­lar­nym na kon­kret­ne sy­tu­acje kli­nicz­ne. W ten spo­sób do­wie­dli już m.in., że w za­leż­no­ści od wa­rian­tu ge­ne­tycz­ne­go pro­mo­to­ra ge­nu ko­du­ją­ce­go COX­-2 w ko­mór­kach za­pal­nych (w tym w ma­kro­fa­gach) po­dat­ność na ry­zy­ko wy­stę­po­wa­nia po­wi­kłań ser­co­wo­-na­czy­nio­wych po­mi­mo po­do­bieństw w za­kre­sie pa­ra­me­trów epi­de­mio­lo­gicz­nych lub la­bo­ra­to­ryj­nych (stę­że­nie cho­le­ste­ro­lu czy war­tość ci­śnie­nia tęt­ni­cze­go) w po­pu­la­cji mo­że być zmien­na. Nie­któ­re al­le­le wspo­mnia­ne­go ge­nu od­po­wia­da­ją bo­wiem za mniej­szą ak­tyw­ność COX­-2 w ma­kro­fa­gach bla­szek miaż­dży­co­wych, co jest z ko­lei przy­czy­ną niż­sze­go stę­że­nia PGE₂ i mniej­szej ak­tyw­no­ści me­ta­lo­pro­te­inaz, a to wa­run­ku­je więk­szą sta­bil­ność tych­że bla­szek i mniej­szą po­dat­ność na pęk­nię­cia bę­dą­ce bez­po­śred­nią przy­czy­ną za­wa­łów ser­ca bądź uda­rów mó­zgu. Au­to­rzy ar­ty­ku­łu pod­kre­śla­ją, iż pod­le­ga­ją­ca eks­pre­sji COX­-2, czyn­no­ścio­wo po­łą­czo­na z pro­za­pal­ną izo­for­mą syn­ta­zy pro­sta­glan­dy­ny E₂ (mPGES­-1), jest klu­czo­wym en­zy­mem w pro­ce­sie roz­wo­ju nie­sta­bil­nej blasz­ki miaż­dży­co­wej. Do­dat­ko­wym aspek­tem zło­żo­no­ści te­go za­gad­nie­nia jest to, że ist­nie­je wię­cej niż je­den re­cep­tor, któ­ry po­śred­ni­czy w dzia­ła­niu PGE₂. Cuc­cu­rul­lo i wsp. udo­wod­ni­li, że re­cep­tor EP­-4 za­an­ga­żo­wa­ny jest w za­leż­ną od PGE₂ nad­mier­ną eks­pre­sję me­ta­lo­pro­te­inaz w blasz­kach miaż­dży­co­wych, co wpły­wa na ich nie­sta­bil­ność i wy­wo­łu­je ob­ja­wy kli­nicz­ne. Po­wyż­sza ob­ser­wa­cja mo­że być przy­czyn­kiem do za­sto­so­wa­nia w far­ma­ko­te­ra­pii le­ków blo­ku­ją­cych wspo­mnia­ny re­cep­tor. Za­nie­po­ko­je­nie nie­ko­rzyst­nym wpły­wem kok­sy­bów na układ ser­co­wo­-na­czy­nio­wy zo­gni­sko­wa­ło rów­nież uwa­gę śro­do­wi­ska na­uko­we­go na ochron­nej ro­li COX­-2 wy­stę­pu­ją­cej w ko­mór­kach śród­błon­ka i czyn­no­ścio­wo po­łą­czo­nej z syn­ta­zą pro­sta­cy­kli­ny PGI₂. Wia­do­mo bo­wiem, że PGI₂ nie jest je­dy­nie sil­nym wa­zo­di­la­ta­to­rem i związ­kiem an­ty­agre­ga­cyj­nym, ale tak­że ma dzia­ła­nie prze­ciw­za­pal­ne i prze­ciw­miaż­dży­co­we. W od­róż­nie­niu od PGI₂ mniej ja­sna (lub bar­dziej zło­żo­na) jest ro­la PGD₂ w pro­ce­sie miaż­dży­co­wym. Cuc­cu­rul­lo i wsp. wy­ka­za­li, iż prze­su­nię­cie ak­tyw­no­ści od­po­wied­nich en­zy­mów (syn­taz) w kie­run­ku do­mi­nu­ją­cej bio­syn­te­zy PGE₂ za­miast PGD₂ mo­że pro­wa­dzić do ak­ty­wa­cji za­pa­le­nia oraz pro­duk­cji MMP­-9 w ma­kro­fa­gach bla­szek miaż­dży­co­wych, a wo­bec te­go rów­no­wa­ga po­mię­dzy izo­me­ra­za­mi pro­za­pal­ny­mi (mPGES­-1) i prze­ciw­za­pal­ny­mi (L­-PGDS) wy­da­je się głów­nym czyn­ni­kiem de­ter­mi­nu­ją­cym ro­lę COX­-2 w utrzy­my­wa­niu sta­bil­no­ści blasz­ki miaż­dży­co­wej.

Au­to­rzy ar­ty­ku­łu ma­ją w swo­im do­rob­ku rów­nież ba­da­nia kli­nicz­ne po­twier­dza­ją­ce ko­rzyst­ny wpływ pew­nych le­ków na sta­bi­li­za­cję bla­szek miaż­dży­co­wych. Mo­wa tu o przed­sta­wi­cie­lach sar­ta­nów (ir­be­sar­ta­nie – blo­ko­wa­nie re­cep­to­ra AT₁, zmniej­sza­nie eks­pre­sji COX­-2 i syn­ta­zy PGE₂, a tym sa­mym ak­tyw­no­ści MMP, oraz tel­mi­sar­ta­nie – prze­su­wa­nie rów­no­wa­gi en­zy­ma­tycz­nej na ko­rzyść pro­duk­cji PGD₂ kosz­tem PDE₂) oraz sta­tyn (ba­da­cze po raz pierw­szy wy­ka­za­li klu­czo­wą ro­lę ha­mo­wa­nia COX­-2/mPGES­-1 w wy­wo­ła­nej sta­ty­na­mi sta­bi­li­za­cji blasz­ki miaż­dży­co­wej w tęt­ni­cach szyj­nych).

Usto­sun­ko­wu­jąc się do kon­tro­wer­sji na te­mat bez­pie­czeń­stwa ha­mo­wa­nia COX­-2 za po­mo­cą kok­sy­bów, Cuc­cu­rul­lo i wsp. pod­kre­śla­ją, że blo­ko­wa­nie ak­tyw­no­ści te­go en­zy­mu u wy­bra­nych pa­cjen­tów z ak­tyw­nym pro­ce­sem za­pal­nym w ob­rę­bie nie­sta­bil­nej blasz­ki miaż­dży­co­wej mo­że być ko­rzyst­ne, gdyż w ta­kiej sy­tu­acji do­mi­nu­ją­cą pro­sta­glan­dy­ną jest PGE₂. Prze­dłu­żo­ne i sze­ro­kie sto­so­wa­nie kok­sy­bów w nie­wy­se­lek­cjo­no­wa­nej gru­pie cho­rych ze sta­bil­ną cho­ro­bą wień­co­wą, któ­rych więk­szość cha­rak­te­ry­zu­je się ma­łym na­si­le­niem pro­ce­su za­pal­ne­go i prze­wa­gą two­rze­nia PGD₂ i PGI₂, mo­że być na­to­miast szko­dli­we i pro­wa­dzić do po­stę­pu­ją­cej de­sta­bi­li­za­cji blasz­ki miaż­dży­co­wej. In­dy­wi­du­al­na far­ma­ko­dy­na­micz­na re­ak­cja na in­hi­bi­to­ry COX­-2 mo­że się za­tem róż­nić u po­szcze­gól­nych pa­cjen­tów, co by­wa za­leż­ne m.in. od ich ge­no­ty­pu i mo­gło­by uza­sad­niać je­go ozna­cza­nie, któ­re mo­gło­by być przy­dat­ne w oce­nie in­dy­wi­du­al­nej po­dat­no­ści na dzia­ła­nie kok­sy­bów i w do­pa­so­wy­wa­niu far­ma­ko­te­ra­pii do pa­cjen­tów o naj­więk­szym praw­do­po­do­bień­stwie po­zy­tyw­nej od­po­wie­dzi na le­cze­nie. Na­le­ży so­bie jed­nak zda­wać spra­wę z kosz­tów ta­kie­go po­stę­po­wa­nia i oce­nić re­al­nie bi­lans ko­rzy­ści. War­to rów­nież za­zna­czyć, że naj­wię­cej do­wo­dów nie­ko­rzyst­ne­go wpły­wu na ostre epi­zo­dy nie­do­krwien­ne w po­rów­na­niu z in­ny­mi kok­sy­ba­mi zgro­ma­dzo­no dla ro­fe­kok­sy­bu, któ­ry z te­go po­wo­du ja­ko pierw­szy wy­co­fa­no z ryn­ku. Zja­wi­sko to moż­na tłu­ma­czyć tym, iż jest on w tej gru­pie naj­bar­dziej se­lek­tyw­ny wzglę­dem COX­-2 i ha­mu­je ją znacz­nie sil­niej niż np. ce­le­kok­syb. W gru­pach pa­cjen­tów le­czo­nych Vio­xxem czę­ściej ob­ser­wo­wa­no też zwyż­ki ci­śnie­nia tęt­ni­cze­go i wy­stę­po­wa­nie obrzę­ków ob­wo­do­wych zwią­za­nych z nie­ko­rzyst­nym ha­mo­wa­niem COX­-2 w ob­rę­bie ne­rek – mo­gło to rów­nież czę­ścio­wo od­po­wia­dać za po­gar­sza­nie wy­dol­no­ści ukła­du krą­że­nia u pa­cjen­tów z ob­cią­żo­nym wy­wia­dem. Trze­ba pod­kre­ślić, że w po­pu­la­cjach cho­rych sto­su­ją­cych prze­wle­kle NLPZ ogól­nie ob­ser­wu­je się ten­den­cję do nie­co więk­szej czę­sto­ści po­wi­kłań ser­co­wo­-na­czy­nio­wych, co moż­na tłu­ma­czyć w spo­sób na­stę­pu­ją­cy: le­ki te ma­ją za­sto­so­wa­nie głów­nie w prze­wle­kłym pro­ce­sie za­pal­nym, któ­ry jak wia­do­mo, sam w so­bie pre­dys­po­nu­je do szyb­sze­go roz­wo­ju miaż­dży­cy i jest obar­cza­ny od­po­wie­dzial­no­ścią za nie­sta­bil­ność bla­szek miaż­dży­co­wych. Obec­nie na pol­skim ryn­ku je­dy­nym do­pusz­czo­nym do sprze­da­ży kok­sy­bem po­zo­sta­je ce­le­kok­syb, któ­re­go nie na­le­ży – zgod­nie z ulot­ką in­for­ma­cyj­ną – po­da­wać w prze­wle­kłej nie­wy­dol­no­ści ser­ca (NY­HA kl. II­-IV), w cho­ro­bie nie­do­krwien­nej ser­ca, cho­ro­bach na­czyń ob­wo­do­wych, w tym mó­zgo­wych.

Ob­ser­wu­jąc nie­zwy­kły po­stęp w zgłę­bia­niu mo­le­ku­lar­ne­go pod­ło­ża ob­ser­wo­wa­nych kli­nicz­nie zja­wisk, po raz ko­lej­ny do­cho­dzi­my do wnio­sku, że nic w na­tu­rze nie ma jed­no­znacz­ne­go cha­rak­te­ru, a każ­da sub­stan­cja w za­leż­no­ści od wpły­wu wie­lu czyn­ni­ków mo­że wy­wie­rać dzia­ła­nie zba­wien­ne lub siać spu­sto­sze­nie. Mie­li za­tem ra­cję – choć dzie­lą ich wie­ki – za­rów­no Pa­ra­cel­sus, jak i au­to­rzy ni­niej­sze­go ar­ty­ku­łu, na­da­jąc mu ty­tuł „COX­-2 a układ na­czy­nio­wy – anioł czy zło wcie­lo­ne?”.

Pi­śmien­nic­two

1. Pusz­cze­wicz M, Zim­mer­mann­-Gór­ska I. Nie­ste­ro­ido­we le­ki prze­ciw­za­pal­ne. W: red. Zim­mer­mann­-Gór­ska I. Reu­ma­to­lo­gia kli­nicz­na. Wy­daw­nic­two Le­kar­skie PZWL, War­sza­wa 2008:296-300.

2. Bro­oks PM, Day RO. Non­ste­ro­idal an­tiin­flam­ma­to­ry drugs: dif­fe­ren­ces and si­mi­la­ri­ties. N Engl J Med 1991;324:1716-1725.

3. Day R, Mor­ri­son B, Lu­za A, et al. A ran­do­mi­zed trial of the ef­fi­ca­cy and to­le­ra­bi­li­ty of the COX­-2 in­hi­bi­tor ro­fe­co­xib vs ibu­pro­fen in pa­tients with oste­oar­th­ri­tis. Arch In­tern Med 2000;160:1781-1787.

4. Gold­ste­in JL, Si­lver­ste­in FE, Agra­wal NM, et al. Re­du­ced risk of up­per ga­stro­in­te­sti­nal ulcer com­pli­ca­tions with ce­le­co­xib, a no­vel COX­-2 in­hi­bi­tor. Am J Ga­stro­en­te­rol 2000;95:1681-1690.

5. Si­lver­ste­in FE, Fa­ich G, Gold­ste­in JL, et al. Ga­stro­in­te­sti­nal to­xi­ci­ty with ce­le­co­xib ver­sus non­ste­ro­idal an­ti­-in­flam­ma­to­ry drugs for oste­oar­th­ri­tis and rheu­ma­to­id ar­th­ri­tis. The CLASS stu­dy: a ran­do­mi­zed con­trol­led trial. JA­MA 2000;284:1247-1255.

6. Bom­bar­dier C, La­ine L, Re­icin A, et al. for the VI­GOR Stu­dy Gro­up. Com­pa­ri­son of up­per ga­stro­in­te­sti­nal to­xi­ci­ty of ro­fe­co­xib and na­pro­xen in pa­tients with rheu­ma­to­id ar­th­ri­tis. N Engl J Med 2000;343:1520-1528.

7. Kon­stam MA, We­ir MR, Re­icin A, et al. Car­dio­va­scu­lar throm­bo­tic events in con­trol­led, cli­ni­cal trials of ro­fe­co­xib. Cir­cu­la­tion 2001;104:2280-228.

8. Bre­sa­lier RS, San­dler RS, Qu­an H, et al, for the Ade­no­ma­to­us Po­lyp Pre­ven­tion on Vioxx (AP­PRO­Ve) Trial In­ve­sti­ga­tors: Car­dio­va­scu­lar events as­so­cia­ted with ro­fe­co­xib in a co­lo­rec­tal ade­no­ma che­mo­pre­ven­tion trial. N Engl J Med 2005;352:1092-1102.

9. So­lo­mon SD, McMur­ray JJV, Pfef­fer MA, et al, for the Ade­no­ma Pre­ven­tion with Ce­le­co­xib (APC) Stu­dy In­ve­sti­ga­tors: Car­dio­va­scu­lar risk as­so­cia­ted with ce­le­co­xib in a cli­ni­cal trial for co­lo­rec­tal ade­no­ma pre­ven­tion. N Engl J Med 2005;352:1071-1080.

10. Far­ko­uh ME, Kir­sh­ner H, Har­ring­ton RA, et al. Com­pa­ri­son of lu­mi­ra­co­xib with na­pro­xen and ibu­pro­fen in the the­ra­peu­tic ar­th­ri­tis re­se­arch and ga­stro­in­te­sti­nal event trial (TAR­GET), car­dio­va­scu­lar out­co­mes: ran­do­mi­sed con­trol­led trial. Lan­cet 2004;364:675-684.

11. Ott E, Nus­sme­ier NA, Du­ke PC, et al. Ef­fi­ca­cy and sa­fe­ty of the cyc­lo­oxy­ge­na­se­-2 in­hi­bi­tors pa­re­co­xib and val­de­co­xib in pa­tients un­der­go­ing co­ro­na­ry ar­te­ry by­pass sur­ge­ry. J Tho­rac Car­dio­vasc Surg 2003;125:1481-1492.

12. McA­dam BF, et al. Sys­te­mic bio­syn­the­sis of pro­sta­cyc­lin by cyc­lo­oxy­ge­na­se (COX)-2: the hu­man phar­ma­co­lo­gy of a se­lec­ti­ve in­hi­bi­tor of COX­-2. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:272-277.

13. Ci­pol­lo­ne F et al. Ove­re­xpres­sion of func­tio­nal­ly co­upled cyc­lo­oxy­ge­na­se­-2 and pro­sta­glan­din E syn­tha­se in symp­to­ma­tic athe­ro­sc­le­ro­tic pla­qu­es as a ba­sis of pro­sta­glan­din E(2)-de­pen­dent pla­que in­sta­bi­li­ty. Cir­cu­la­tion 2001;104:921-927.