Me­cha­ni­zmy pa­to­fi­zjo­lo­gicz­ne

Za naj­waż­niej­szy me­cha­nizm pa­to­fi­zjo­lo­gicz­ny od­po­wie­dzial­ny za wy­stę­po­wa­nie po­za­prze­ły­ko­wych ob­ja­wów cho­ro­by re­fluk­so­wej uwa­ża się wstecz­ne prze­miesz­cza­nie się za­war­to­ści żo­łąd­ka do gar­dła i mi­kro­aspi­ra­cję tej tre­ści do dróg od­de­cho­wych. Prze­ma­wia­ją za tym bar­dziej na­si­lo­ne zmia­ny za­pal­ne krta­ni i niż­sze na­pię­cie gór­ne­go zwie­ra­cza prze­ły­ku u cho­rych z re­fluk­sem żo­łąd­ko­wo­-prze­ły­ko­wym, któ­rzy prze­wle­kle kasz­lą, w po­rów­na­niu z gru­pą cho­rych z re­fluk­sem, któ­rzy nie kasz­lą.¹⁵

Dru­gi me­cha­nizm zwią­za­ny jest z od­ru­chem prze­ły­ko­wym wy­zwa­la­nym za po­śred­nic­twem ner­wu błęd­ne­go ja­ko re­ak­cja na roz­cią­gnię­cie prze­ły­ku przez co­fa­ją­cą się treść z żo­łąd­ka lub po­bu­dze­nie che­mo­re­cep­to­rów prze­ły­ku przez jej kwa­śny od­czyn. Ozna­cza­ło­by to, że do wy­wo­ła­nia kasz­lu wy­star­czy tyl­ko obec­ność re­fluk­su w czę­ści dal­szej prze­ły­ku. Za tym za­ło­że­niem prze­ma­wia ob­ser­wa­cja, że u prze­wle­kle kasz­lą­cych cho­rych wpro­wa­dze­nie do czę­ści dal­szej prze­ły­ku kwa­śne­go roz­two­ru wy­zwa­la na­pad kasz­lu.¹⁶

Do­tych­czas nie wy­ja­śnio­no, jak po­wsta­ją tzw. od­ru­chy prze­ły­ko­wo­-tcha­wi­czo­-oskrze­lo­we u czło­wie­ka. Ba­da­nia na zwie­rzę­tach wska­zu­ją jed­nak na udział od­ru­chów wy­zwa­la­nych w ob­rę­bie ak­so­nu ko­mó­rek czu­cio­wych (tzw. od­ru­chy ak­so­no­we) z uwol­nie­niem ta­chy­ki­nin do dróg od­de­cho­wych i po­wsta­niem neu­ro­gen­ne­go sta­nu za­pal­ne­go.¹⁷ Pat­ter­son i wsp.¹⁸ zba­da­li stę­że­nie ta­chy­ki­nin w plwo­ci­nie in­du­ko­wa­nej u 16 cho­rych z prze­wle­kłym kasz­lem i u 16 cho­rych na ła­god­ną ast­mę oskrze­lo­wą. U po­ło­wy uczest­ni­ków włą­czo­nych do każ­dej z grup pH­-me­tria we­wnątrz­prze­ły­ko­wa wy­ka­za­ła obec­ność kwa­śnej tre­ści w prze­ły­ku. Pra­wie wszy­scy prze­wle­kle kasz­lą­cy cho­rzy z re­fluk­sem żo­łąd­ko­wo­-prze­ły­ko­wym zgła­sza­li rów­nież do­le­gli­wo­ści ty­po­we dla cho­ro­by re­fluk­so­wej. Plwo­ci­nę do ana­li­zy uzy­ska­no, sto­su­jąc in­ha­la­cję hi­per­to­nicz­ne­go roz­two­ru chlor­ku so­du, a stę­że­nie ta­chy­ki­nin okre­ślo­no za po­mo­cą ko­mer­cyj­ne­go te­stu im­mu­no­en­zy­ma­tycz­ne­go ELI­SA. Stę­że­nie ta­chy­ki­nin w plwo­ci­nie cho­rych z re­fluk­sem żo­łąd­ko­wo­-prze­ły­ko­wym by­ło więk­sze niż u cho­rych bez re­fluk­su. Ob­ser­wo­wa­ne róż­ni­ce by­ły istot­ne sta­ty­stycz­nie w gru­pie cho­rych na ast­mę oskrze­lo­wą, ale już nie u cho­rych z prze­wle­kłym kasz­lem. U cho­rych na ast­mę oskrze­lo­wą prze­miesz­cza­nie się kwa­śnej tre­ści żo­łąd­ka do czę­ści dal­szej prze­ły­ku istot­nie ko­re­lo­wa­ło ze stę­że­niem ta­chy­ki­nin w plwo­ci­nie in­du­ko­wa­nej. Nie ob­ser­wo­wa­no ta­kiej za­leż­no­ści dla za­rzu­ca­nia tre­ści żo­łąd­ko­wej do czę­ści bliż­szej prze­ły­ku ani u cho­rych prze­wle­kle kasz­lą­cych.

Przed­sta­wio­ne ba­da­nia prze­ma­wia­ją za hi­po­te­zą, że do­le­gli­wo­ści ze stro­ny ukła­du od­de­cho­we­go w cho­ro­bie re­fluk­so­wej prze­ły­ku, w tym ka­szel, mo­gą po­wsta­wać w wy­ni­ku po­bu­dze­nia ner­wów czu­cio­wych i uwol­nie­nia ta­chy­ki­nin do dróg od­de­cho­wych. Nie moż­na jed­nak wy­klu­czyć, że ta­chy­ki­ni­ny po­wsta­ły w ko­mór­kach za­pal­nych, ko­mór­kach tucz­nych lub ko­mór­kach na­błon­ka oskrze­lo­we­go. Wy­ni­ki te­go ba­da­nia prze­ma­wia­ją rów­nież za roz­po­czę­ciem ba­dań nad za­sto­so­wa­niem an­ta­go­ni­stów re­cep­to­rów dla ta­chy­ki­nin w le­cze­niu ze­spo­łu kasz­lo­we­go cho­ro­by re­fluk­so­wej prze­ły­ku.

Far­ma­ko­te­ra­pia ze­spo­łu kasz­lo­we­go cho­ro­by re­fluk­so­wej

Za­sto­so­wa­nie i sku­tecz­ność le­ków ha­mu­ją­cych wy­dzie­la­nie kwa­su sol­ne­go w le­cze­niu prze­wle­kłe­go kasz­lu w prze­bie­gu cho­ro­by re­fluk­so­wej prze­ły­ku wzbu­dza wie­le kon­tro­wer­sji. Za­le­ca­ne jest in­ten­syw­ne le­cze­nie in­hi­bi­to­rem pom­py pro­to­no­wej – za­rów­no je­że­li cho­dzi o czas te­ra­pii (3-6 mie­się­cy), jak i o daw­kę le­ku (dwu­krot­nie więk­sza od daw­ki te­ra­peu­tycz­nej sto­so­wa­nej w za­pa­le­niu prze­ły­ku), choć do­tych­czas nie po­twier­dzo­no jed­no­znacz­nie sku­tecz­no­ści tej me­to­dy po­stę­po­wa­nia.⁵ W naj­now­szym kon­tro­lo­wa­nym ba­da­niu kli­nicz­nym z ran­do­mi­za­cją, w któ­rym po­rów­ny­wa­no sku­tecz­ność dwóch da­wek lan­so­pra­zo­lu (2 × 30 mg/24h vs 30 mg/24h) w le­cze­niu prze­wle­kłe­go kasz­lu, efekt kli­nicz­ny le­cze­nia uzy­ska­no w cią­gu 4 ty­go­dni, a wy­dłu­że­nie te­ra­pii do 12 ty­go­dni nie zwięk­szy­ło istot­nie jej sku­tecz­no­ści.¹⁹

Ostat­nio w Co­chra­ne Da­ta­ba­se uka­za­ła się me­ta­ana­li­za do­ty­czą­ca sku­tecz­no­ści le­ków ha­mu­ją­cych wy­dzie­la­nie kwa­su sol­ne­go w le­cze­niu prze­wle­kłe­go kasz­lu.²⁰ Ob­ję­ła ona 14 kon­tro­lo­wa­nych ba­dań, w tym 11 z udzia­łem osób do­ro­słych oraz 3 z udzia­łem dzie­ci. Nie­do­sta­tecz­na licz­ba ba­dań unie­moż­li­wi­ła wy­cią­gnię­cie wia­ry­god­nych wnio­sków od­no­śnie po­stę­po­wa­nia w prze­wle­kłym kasz­lu u dzie­ci oraz sku­tecz­no­ści an­ta­go­ni­stów re­cep­to­rów hi­sta­mi­no­wych ty­pu 2 czy ope­ra­cyj­ne­go le­cze­nia re­fluk­su. W ana­li­zie obej­mu­ją­cej sie­dem ba­dań z udzia­łem do­ro­słych in­hi­bi­tor pom­py pro­to­no­wej nie eli­mi­no­wał kasz­lu istot­nie sku­tecz­niej niż pla­ce­bo (ilo­raz szans 0,46; 95% CI, 0,19-1,15). Nie stwier­dzo­no też zna­mien­nych róż­nic w za­kre­sie ogól­nej po­pra­wy sta­nu zdro­wia czy zmian na­si­le­nia kasz­lu. Je­dy­ną istot­ną sta­ty­stycz­nie róż­ni­cę od­no­to­wa­no, ana­li­zu­jąc zmia­ny na­si­le­nia kasz­lu w chwi­li za­koń­cze­nia ob­ser­wa­cji w ba­da­niach nad ome­pra­zo­lem. Nie­ste­ty ana­li­zą tą ob­ję­to tyl­ko dwa nie­du­że ba­da­nia kli­nicz­ne. We­dług au­to­rów me­ta­ana­li­zy obec­nie zbyt ma­ło ba­dań po­twier­dza, że in­hi­bi­to­ry pom­py pro­to­no­wej sku­tecz­nie le­czą ka­szel uzna­wa­ny za ob­jaw cho­ro­by re­fluk­so­wej prze­ły­ku u osób do­ro­słych. Nie usta­lo­no rów­nież, jak dłu­go po­win­no trwać ba­da­nie, że­by w peł­ni oce­nić sku­tecz­ność le­cze­nia in­hi­bi­to­rem pom­py pro­to­no­wej. Le­ka­rze po­win­ni więc pa­mię­tać o bra­ku wia­ry­god­nych ar­gu­men­tów prze­ma­wia­ją­cych za za­sto­so­wa­niem tej me­to­dy le­cze­nia; na­le­ży rów­nież uwzględ­nić dzia­ła­nie cza­su (sa­mo­ist­ne ustę­po­wa­nie do­le­gli­wo­ści wraz z upły­wem cza­su) i efekt pla­ce­bo. Ko­niecz­ne jest za­tem prze­pro­wa­dze­nie ko­lej­nych wia­ry­god­nych, du­żych ba­dań kli­nicz­nych. Na­le­ża­ło­by też roz­wa­żyć za­sto­so­wa­nie le­ków prze­ciw­re­fluk­so­wych, np. ba­klo­fe­nu,²¹ w le­cze­niu kasz­lu zwią­za­ne­go z re­fluk­sem sła­bo kwa­śnym.

Ope­ra­cyj­ne le­cze­nie ze­spo­łu kasz­lo­we­go cho­ro­by re­fluk­so­wej

Ope­ra­cyj­ne le­cze­nie prze­wle­kłe­go kasz­lu od­no­szo­ne­go do cho­ro­by re­fluk­so­wej prze­ły­ku wzbu­dza co naj­mniej ty­le kon­tro­wer­sji co far­ma­ko­te­ra­pia. Do­tych­czas prze­pro­wa­dzo­ne ba­da­nia pro­spek­tyw­ne wy­ka­za­ły, że u nie­mal 85% cho­rych, u któ­rych le­cze­nie za­cho­waw­cze oka­za­ło się nie­sku­tecz­ne, po ope­ra­cji prze­ciw­re­fluk­so­wej ka­szel znacz­nie się zmniej­szył lub cał­ko­wi­cie ustą­pił.^22,23 Da­ne te otrzy­ma­no, ana­li­zu­jąc wy­se­lek­cjo­no­wa­ną gru­pę pa­cjen­tów le­czo­nych w spe­cja­li­stycz­nych ośrod­kach.

Wy­ni­ki pro­spek­tyw­ne­go ba­da­nia, w któ­rym Ran­son i wsp.²⁴ oce­nia­li sku­tecz­ność ope­ra­cji prze­ciw­re­fluk­so­wej wy­ko­na­nej z po­wo­du ty­po­wych lub nie­ty­po­wych ob­ja­wów cho­ro­by re­fluk­so­wej prze­ły­ku u 91 pa­cjen­tów pu­blicz­ne­go szpi­ta­la, wy­ka­za­ły, że za­bieg sku­tecz­niej eli­mi­no­wał ty­po­we do­le­gli­wo­ści. Spo­śród nie­ty­po­wych ob­ja­wów cho­ro­by re­fluk­so­wej ope­ra­cja w naj­więk­szym stop­niu wpły­nę­ła na ka­szel, któ­ry zgła­sza­ło 80% za­kwa­li­fi­ko­wa­nych do ope­ra­cji cho­rych (po za­bie­gu je­go na­si­le­nie oce­nia­ne wg od­po­wied­nich skal zmniej­szy­ło się z 1,2±0,97 do 0,5±0,76 pkt, p<0,01). Do­wo­dzi to, że wy­ni­ki otrzy­ma­ne w spe­cja­li­stycz­nym ośrod­ku aka­de­mic­kim moż­na uzy­skać rów­nież w szpi­ta­lu pu­blicz­nym.

Kauf­man i wsp.²⁵ ob­ser­wo­wa­li 128 cho­rych na cho­ro­bę re­fluk­so­wą z do­le­gli­wo­ścia­mi ze stro­ny ukła­du od­de­cho­we­go, u któ­rych w spe­cja­li­stycz­nym ośrod­ku wy­ko­na­no la­pa­ro­sko­po­wą ope­ra­cję prze­ciw­re­fluk­so­wą. Przed za­bie­giem 84 z nich zgła­sza­ło ka­szel, a po­nad 90% rów­nież do­le­gli­wo­ści ty­po­we dla cho­ro­by re­fluk­so­wej, ta­kie jak zga­ga lub za­rzu­ca­nie tre­ści żo­łąd­ka do prze­ły­ku. Kon­tro­l­ne ba­da­nie prze­pro­wa­dzo­ne śred­nio 53 mie­sią­ce po za­bie­gu wy­ka­za­ło, że u 74% cho­rych ka­szel się zmniej­szył, a u 41% ustą­pił cał­ko­wi­cie. Od­se­tek cho­rych przyj­mu­ją­cych co­dzien­nie in­hi­bi­tor pom­py pro­to­no­wej zmniej­szył się z 99% do 33%. Je­dy­nym po­zy­tyw­nym czyn­ni­kiem ro­kow­ni­czym po­zwa­la­ją­cym okre­ślić sku­tecz­ność za­bie­gu ope­ra­cyj­ne­go by­ło wstecz­ne prze­miesz­cza­nie się tre­ści z żo­łąd­ka do gar­dła po­twier­dzo­ne 24-go­dzin­nym po­mia­rem pH w gar­dle.

Wy­ni­ki te­go ba­da­nia wska­zu­ją, że u cho­rych z prze­wle­kłym kasz­lem zwią­za­nym z cho­ro­bą re­fluk­so­wą prze­ły­ku ope­ra­cja prze­ciw­re­fluk­so­wa mo­że być bar­dzo sku­tecz­na, a waż­nym kry­te­rium kwa­li­fi­ka­cji do za­bie­gu mógł­by być nie­pra­wi­dło­wy wy­nik po­mia­ru pH w gar­dle. Na­le­ży jed­nak za­zna­czyć, że więk­szość ob­ję­tych ba­da­niem cho­rych zgła­sza­ło rów­nież do­le­gli­wo­ści ty­po­we dla cho­ro­by re­fluk­so­wej, a po­wszech­nie wia­do­mo, że w ta­kim przy­pad­ku le­cze­nie ope­ra­cyj­ne jest sku­tecz­niej­sze.²⁶ Co wię­cej, pH­-me­trię gar­dła wy­ko­na­no za­le­d­wie u kil­ku z nich (n=9). Tak więc uzna­nie pH­-me­trii gar­dła za kry­te­rium kwa­li­fi­ka­cji do ope­ra­cji prze­ciw­re­fluk­so­wej cho­rych z po­za­prze­ły­ko­wy­mi ob­ja­wa­mi cho­ro­by re­fluk­so­wej prze­ły­ku wy­ma­ga prze­pro­wa­dze­nia dal­szych ba­dań.

Pod­su­mo­wa­nie

Ka­szel mo­że być po­za­prze­ły­ko­wym ob­ja­wem cho­ro­by re­fluk­so­wej prze­ły­ku. Co­raz wię­cej ba­dań wska­zu­je na zna­cze­nie sła­bo kwa­śne­go re­fluk­su żo­łąd­ko­wo­-prze­ły­ko­we­go dla wy­stą­pie­nia kasz­lu u cho­rych do­tych­czas nie­le­czo­nych oraz je­go upo­rczy­we­go utrzy­my­wa­nia się u cho­rych sto­su­ją­cych le­ki ha­mu­ją­ce wy­dzie­la­nie kwa­su sol­ne­go. Po­stę­po­wa­nie dia­gno­stycz­ne po­win­no uwzględ­niać obiek­tyw­ną iden­ty­fi­ka­cję epi­zo­du kasz­lu z za­sto­so­wa­niem ma­no­me­trii prze­ły­ku, po­nie­waż nie­kie­dy to na­pad kasz­lu mo­że wy­wo­łać wstecz­ny od­pływ tre­ści żo­łąd­ka do prze­ły­ku. Le­cze­nie ze­spo­łu kasz­lo­we­go cho­ro­by re­fluk­so­wej prze­ły­ku wciąż bu­dzi wie­le kon­tro­wer­sji. Wy­ni­ki do­tych­cza­so­wych ba­dań nie po­twier­dza­ją sku­tecz­no­ści le­ków ha­mu­ją­cych wy­dzie­la­nie kwa­su sol­ne­go w po­pu­la­cji ogól­nej osób do­ro­słych z kasz­lem od­no­szo­nym do cho­ro­by re­fluk­so­wej prze­ły­ku, cho­ciaż u nie­któ­rych cho­rych mo­gą one być sku­tecz­ne. Ba­da­nia pro­spek­tyw­ne wy­ka­za­ły, że w okre­ślo­nych gru­pach cho­rych sku­tecz­na mo­że być ope­ra­cja prze­ciw­re­fluk­so­wa.