Wnioski
Oporność objawów refluksowych na leczenie inhibitorami pompy protonowej jest bardzo często obserwowana w praktyce klinicznej. Klasyczna diagnostyka polega na wykonywaniu badania endoskopowego górnego odcinka przewodu pokarmowego i ambulatoryjnym monitorowaniu pH w przełyku w trakcie stosowania inhibitorów pompy protonowej. Pojawiły się nowe techniki badawcze, przydatne w rozpoznawaniu opornej na leczenie GERD. Monitorowanie pH i impedancji charakteryzuje się wysoką czułością w wykrywaniu refluksu o odczynie słabo kwaśnym, związanego z regurgitacją lub kaszlem. Z kolei spektrofotometr pozwala wykryć przewlekłą, wzmożoną ekspozycję przełyku na żółć. Monitorowanie pH w żołądku można zarezerwować dla pacjentów z podejrzeniem oporności na inhibitory pompy protonowej.
Dr Sifrim otrzymał grant na badania od Sandhill Scientific. Inne możliwe konflikty interesów, które mogłyby mieć wpływ na treść artykułu, nie są znane.
Piśmiennictwo
1. Vakil N, van Zanten SV, Kahrilas P, et al. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus. Am J Gastroenterol 2006;101:1900-1920.
2. Dent J, El-Serag HB, Wallander MA, et al. Epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a systematic review. Gut 2005;54:710-717.
3. Earnest DL, Dorsch E, Jones J, et al. A placebo-controlled dose-ranging study of lansoprazole in the management of reflux esophagitis. Am J Gastroenterol 1998;93:238-243.
4. Sontag SJ, Hirschowitz BI, Holt S, et al. Two doses of omeprazole versus placebo in symptomatic erosive esophagitis: the U.S. Multicenter Study. Gastroenterology 1992;102:109-118.
5. Fass R, Mackel C, Sampliner RE. 24-hour pH monitoring in symptomatic patients without erosive esophagitis who did not respond to antireflux treatment. J Clin Gastroenterol 1994;19:97-99.
6. Holloway RH, Dent J, Narielvala F, et al. Relation between oesophageal acid exposure and healing of oesophagitis with omeprazole in patients with severe reflux oesophagitis. Gut 1996;38:649-654.
7. Fass R. Proton-pump inhibitor therapy in patients with gastro-oesophageal reflux disease: putative mechanisms of failure. Drugs 2007;67:1521-1530.
8. Hirano I, Richter JE. Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology: ACG practice guidelines: esophageal reflux testing. Am J Gastroenterol 2007;102:668-685.
9. Bautista JM, Wong WM, Pulliam G, et al. The value of ambulatory 24 hr esophageal pH monitoring in clinical practice in patients who were referred with persistent gastroesophageal reflux disease (GERD) – related symptoms while on standard dose anti-reflux medications. Dig Dis Sci 2005;50:1909-1915.
10. Mainie I, Tutuian R, Shay S, et al. Acid and non-acid reflux in patients with persistent symptoms despite acid suppressive therapy: a multicentre study using combined ambulatory impedance-pH monitoring. Gut 2006;55:1398-1402.
11. Richter JE. The patient with refractory gastroesophageal reflux disease. Dis Esophagus 2006;19:443-447.
12. Bredenoord AJ, Dent J. Proton pump inhibitor–therapy refractory gastro-oesophageal reflux disease patients, who are they [letter]? Gut 2007;56:593-594.
13. Dent J, Brun J, Fendrick AM, et al. An evidence-based appraisal of reflux disease management – the Genval workshop report. Gut 1999;44:1-16.
14. Thomson AB, Barkun AN, Armstrong D, et al. The prevalence of clinically significant endoscopic findings in primary care patients with uninvestigated dyspepsia: the Canadian Adult Dyspepsia Empiric Treatment – Prompt Endoscopy (CADETPE) study. Aliment Pharmacol Ther 2003;17:1481-1491.
15. Hetzel DJ, Dent J, Reed WD, et al. Healing and relapse of severe peptic esophagitis after treatment with omeprazole. Gastroenterology 1988;95:903-912.
16. Caviglia R, Ribolsi M, Maggiano N, et al. Dilated intercellular spaces of esophageal epithelium in nonerosive reflux disease patients with physiological esophageal acid exposure. Am J Gastroenterol 2005;100:543-548.
17. Behar J, Sheahan D. Histologic abnormalities in reflux esophagitis. Arch Pathol 1975;99:387-391.
18. Ismail-Beigi F, Horton PF, Pope CE. Histological consequences of gastroesophageal reflux in man. Gastroenterology 1970;58:163-174.
19. Nandurkar S, Talley NJ, Martin CJ, et al. Esophageal histology does not provide additional useful information over clinical assessment in identifying reflux patients presenting for esophagogastroduodenoscopy. Dig Dis Sci 2000;45:217-224.
20. Weinstein WM, Bogoch ER, Bowes KL. The normal human esophageal mucosa: a histological reappraisal. Gastroenterology 1975;68:40-44.
21. Villanacci V, Grigolato PG, Cestari R, et al. Dilated intercellular spaces as markers of reflux disease: histology, semiquantitative score and morphometry upon light microscopy. Digestion 2001;64:1-8.
22. Calabrese C, Fabbri A, Bortolotti M, et al. Dilated intercellular spaces as a marker of oesophageal damage: comparative results in gastro-oesophageal reflux disease with or without bile reflux. Aliment Pharmacol Ther 2003;18:525-532.
23. Tobey NA, Carson JL, Alkiek RA, et al. Dilated intercellular spaces: a morphological feature of acid reflux – damaged human esophageal epithelium. Gastroenterology 1996;111:1200-1205.
24. Takubo K, Honma N, Aryal G, et al. Is there a set of histologic changes that are invariably reflux associated? Arch Pathol Lab Med 2005;129:159-163.
25. Zentilin P, Savarino V, Mastracci L, et al. Reassessment of the diagnostic value of histology in patients with GERD, using multiple biopsy sites and an appropriate control group. Am J Gastroenterol 2005;100:2299-2306.
26. Armstrong D, Vieth M, Fiocca R, et al. Are endoscopic negative GERD and reflux esophagitis different diseases? Baseline histology in GERD patients off-therapy – the CHEER study [abstract]. Gastroenterology 2003;124:A416.
27. Barlow WJ, Orlando RC. The pathogenesis of heartburn in nonerosive reflux disease: a unifying hypothesis. Gastroenterology 2005;128:771-778.
28. Ravelli AM, Villanacci V, Ruzzenenti N, et al. Dilated intercellular spaces: a major morphological feature of esophagitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006;42:510-515.
29. Solcia E, Villani L, Luinetti O, et al. Altered intercellular glycoconjugates and dilated intercellular spaces of esophageal epithelium in reflux disease. Virchows Arch 2000;436:207-216.
30. Calabrese C, Bortolotti M, Fabbri A, et al. Reversibility of GERD ultrastructural alterations and relief of symptoms after omeprazole treatment. Am J Gastroenterol 2005;100:537-542.
31. Ribolsi M, Caviglia R, Gentile M, et al. Dilated intercellular space diameters of esophageal epithelium in NERD patients with typical symptoms resistant to PPI therapy [abstract]. Gastroenterology 2007;132:A139.
32. Farre R, van Malenstein H, de Vos R, et al. Weakly acidic solutions containing pepsin and bile acids can increase significantly esophageal mucosa permeability [abstract]. Gastroenterology 2007;132:A274-A275.
33. Barrison AF, Jarboe LA, Weinberg BM, et al. Patterns of proton pump inhibitor use in clinical practice. Am J Med 2001;111:469-473.
34. Hirano I, Zhang Q, Pandolfino JE, et al. Four-day Bravo pH capsule monitoring with and without proton pump inhibitor therapy. Clin Gastroenterol Hepatol 2005;3:1083-1088.
35. Kahrilas PJ, Wu S, Lin S, et al. Attenuation of esophageal shortening during peristalsis with hiatus hernia. Gastroenterology 1995;109:1818-1825.
36. Dickman R, Bautista JM, Wong WM, et al. Comparison of esophageal acid exposure distribution along the esophagus among the different gastroesophageal reflux disease (GERD) groups. Am J Gastroenterol 2006;101:2463-2469.
37. Fletcher J, Wirz A, Henry E, et al. Studies of acid exposure immediately above the gastro-oesophageal squamocolumnar junction: evidence of short segment reflux. Gut 2004;53:168-173.
38. Pandolfino JE, Zhang Q, Ghosh SK, et al. Acidity surrounding the squamocolumnar junction in GERD patients: “acid pocket” versus “acid film.” Am J Gastroenterol 2007;102:1-9.
39. DeVault K. A balancing view: empiric PPI therapy remains the champ, but not by a knockout! Am J Gastroenterol 2006;101:10-11.
40. Wang WH, Huang JQ, Zheng GF, et al. Is proton pump inhibitor testing an effective approach to diagnose gastroesophageal reflux disease in patients with noncardiac chest pain?: a meta-analysis. Arch Intern Med 2005;165:1222-1228.
41. Vela MF, Camacho-Lobato L, Srinivasan R, et al. Simultaneous intraesophageal impedance and pH measurement of acid and nonacid gastroesophageal reflux: effect of omeprazole. Gastroenterology 2001;120:1599-1606.
42. Katz P, Gideon RM, Tutuian R. Reflux symptoms on twice daily (BID) proton pump inhibitor (PPI) associated with non acid reflux; a manifestation of hypersensitive esophagus? [abstract]. Gastroenterology 2005;128:A130.
43. Zerbib F, Roman S, Ropert A, et al. Esophageal pH-impedance monitoring and symptom analysis in GERD: a study in patients off and on therapy. Am J Gastroenterol 2006;101:1956-1963.
44. Mainie I, Tutuian R, Agrawal A, et al. Combined multichannel intraluminal impedance-pH monitoring to select patients with persistent gastro-oesophageal reflux for laparoscopic Nissen fundoplication. Br J Surg 2006;93:1483-1487.
45. Blondeau K, Dupont LJ, Mertens V, et al. Improved diagnosis of gastro-oesophageal reflux in patients with unexplained chronic cough. Aliment Pharmacol Ther 2007;25:723-732.
46. Champion G, Richter JE, Vaezi MF, et al. Duodenogastroesophageal reflux: relationship to pH and importance in Barrett’s esophagus. Gastroenterology 1994;107:747-754.
47. Vaezi MF, Richter JE. Role of acid and duodenogastroesophageal reflux in gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology 1996;111:1192-1199.
48. Marshall RE, Anggiansah A, Owen WA, et al. The relationship between acid and bile reflux and symptoms in gastro-oesophageal reflux disease. Gut 1997;40:182-187.
49. Netzer P, Gut A, Brundler R, et al. Influence of pantoprazole on oesophageal motility, and bile and acid reflux in patients with oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:1375-1384.
50. Todd JA, Basu KK, de Caestecker JS. Normalization of oesophageal pH does not guarantee control of duodenogastro-oesophageal reflux in Barrett’s oesophagus. Aliment Pharmacol Ther 2005;21:969-975.
51. Tack J, Koek G, Demedts I, et al. Gastroesophageal reflux disease poorly responsive to single-dose proton pump inhibitors in patients without Barrett’s esophagus: acid reflux, bile reflux, or both? Am J Gastroenterol 2004;99:981-988.
Komentarz
prof. dr hab. med. Andrzej Dąbrowski
Klinika Gastroenterologii i Chorób Wewnętrznych UM, Białymstok
prof. dr hab. med. Andrzej Dąbrowski
Większość ekspertów jest zgodna, że chorobę refluksową przełyku (GERD) oporną na leczenie rozpoznajemy wówczas, gdy jej objawy lub refluksowe zapalenie przełyku utrzymują się pomimo stosowania inhibitorów pompy protonowej (IPP) w podwójnej standardowej dawce. Pacjenci z chorobą refluksową przełyku oporną na leczenie stanowią ok. 20% wszystkich chorych z GERD.1
Autorzy artykułu w zwięzłej formie przedstawiają opcje diagnostyczne możliwe do uwzględnienia w tej grupie chorych i zmierzające do wyjaśnienia natury tego zjawiska. Odpowiednio dobrane badania specjalistyczne mogą pomóc w ustaleniu przyczyny „oporności” GERD i wskazać stosowne metody leczenia.
Najczęstszym objawem GERD jest zgaga. Należy jednak pamiętać, że mogą ją wywołać zarówno epizody refluksu żołądkowo-przełykowego o różnym składzie chemicznym: refluks kwaśny (pH <4), refluks słabo kwaśny (pH 4-7) i refluks alkaliczny (najczęściej z domieszką żółci), jak też zjawiska niemające związku z refluksem, takie jak zaburzenia motoryki przełyku czy rozciąganie przełyku przez treść pokarmową z domieszką gazu lub bez niej.
Pierwszym krokiem diagnostycznym w przypadku GERD opornej na leczenie powinno być badanie endoskopowe. Panuje zgodność, że pobieranie wycinków do badania histopatologicznego nie jest bezwzględnie konieczne we wszystkich przypadkach GERD. Nadal toczy się dyskusja na temat przydatności diagnostycznej mikroskopowych wykładników tej choroby, takich jak: hiperplazja komórek warstwy podstawnej (swoistość 45%), wydłużenie brodawek (swoistość 80%) czy też poszerzone przestrzenie międzykomórkowe (swoistość 70%).2 Wiele argumentów przemawia jednak za tym, że w przypadku choroby refluksowej przełyku opornej na leczenie pobranie wycinków jest uzasadnione (tab. 1). Należy przy tym pamiętać, że wycinki powinny być pobrane zarówno z dystalnej, jak i proksymalnej części przełyku.
Tabela 1. Argumenty wskazujące na przydatność badania histopatologicznego wycinków błony śluzowej przełyku, pobranych w czasie endoskopii u chorych z GERD2
U 50-70% chorych z objawami GERD klasyczne badanie endoskopowe (w świetle białym i bez powiększenia) nie wykazuje żadnych odchyleń od normy. Jeszcze do niedawna rozpoznawano wówczas tzw. nienadżerkową chorobę refluksową przełyku (NERD – nonerosive reflux disease). Dzisiaj wiadomo, że nie należy ustalać rozpoznania NERD, gdy u chorego z objawami GERD i prawidłowym endoskopowym obrazem przełyku nie wykonało się 24-godzinnego monitorowania wewnątrzprzełykowej pH-metrii z impedancją. Wyższość tej metody nad monitorowaniem tylko wewnątrzprzełykowego pH polega przede wszystkim na zdolności rozpoznania epizodów refluksu niekwaśnego, ze zróżnicowaniem ich charakteru fizycznego (treść pokarmowa, płyn, gaz, mieszane) oraz oceną zasięgu refluksu w obrębie przełyku. Badanie to pozwala również na korelację epizodów refluksu z objawami. Wykonanie go, po odstawieniu IPP, u chorych z typowymi objawami refluksu (zgaga lub regurgitacja) i prawidłowym wynikiem endoskopii pozwala zmniejszyć proporcję pacjentów sklasyfikowanych pierwotnie jako mających „zgagę czynnościową” z 43% do 26%.3 Chorzy ze zgagą czynnościową stanowią więc liczną podgrupę wśród osób z GERD oporną na leczenie (tab. 2).
Tabela 2. Współczesna klasyfikacja chorych z objawami GERD i prawidłowym wynikiem endoskopii3
Należy również pamiętać, że chorzy ze zgagą czynnościową to osoby, u których objawy GERD nie są spowodowane refluksem żołądkowo-przełykowym. Inaczej mówiąc, nie jest to choroba refluksowa przełyku. Objawy mają tu podłoże psychosomatyczne i nawet największe dawki IPP czy też leczenie operacyjne (fundoplikacja metodą Nissena) nie przyniesie tym chorym trwałej ulgi. Poprawę można uzyskać stosując leki przeciwdepresyjne lub psychoterapię.
Impedancja z pH-metrią wykonana w czasie przyjmowania IPP pozwala zidentyfikować również chorych, u których lek stosowany jest w niewystarczającej dawce. Bardzo ważnym czynnikiem wpływającym na siłę działania IPP u danego pacjenta są genetycznie uwarunkowane różnice w metabolizmie tego leku w wątrobie, zależne od cytochromu P450 (CYP). Znane są przynajmniej trzy genetyczne warianty polimorfizmu CYP2C19, które w istotnym stopniu wpływają na farmakokinetykę, farmakodynamikę i kliniczne efekty stosowania IPP.4 Te warianty to: homozygoty intensywnie metabolizujące (homEM), heterozygoty intensywnie metabolizujące (hetEM) oraz osoby wolno metabolizujące (PM) IPP. Co ciekawe, ok. 70% populacji ludzi białych to osoby intensywnie metabolizujące IPP, podczas gdy osoby wolno metabolizujące stanowią tylko 3%. U osób wolno metabolizujących, IPP osiągają znacznie wyższe stężenie we krwi oraz w większym stopniu hamują wydzielanie kwasu w żołądku. Polimorfizm CYP2C19 przekłada się więc w istotny sposób na kliniczne efekty stosowania IPP. Wyniki wielu badań oceniających siłę działania IPP w zależności od polimorfizmu CYP2C19 pozwalają dzisiaj na obliczenie wskaźników korekty dawki poszczególnych leków (tab. 3).
Tabela 3. Wskaźniki korekty dawki dla różnych wariantów polimorfizmu CYP2C194
Z obliczeń tych wynika, że homozygoty i heterozygoty intensywnie metabolizujące) wymagają 3-8 razy większych dawek IPP, aby uzyskać taki sam efekt hamowania wydzielania kwasu jak u osób wolno matebolizujących.
Badanie za pomocą sondy spektrofotometrycznej, umożliwiające rejestrację obecności żółci (a konkretnie bilirubiny) w refluksacie nie ma większego zastosowania w codziennej praktyce klinicznej. Jest to metoda przydatna w badaniach naukowych nad rolą refluksu dwunastniczo-żołądkowo-przełykowego w patogenezie GERD. Badaniem mającym duże znaczenie praktyczne jest natomiast 24-godzinne monitorowanie wewnątrzprzełykowej pH-metrii z impedancją. Obecnie coraz więcej specjalistycznych ośrodków gastroenterologicznych w Polsce ma możliwość wykonania tego badania.
Wymieniany w artykule baklofen – agonista receptorów B dla kwasu gamma-aminomasłowego (GABAB) – mógłby być idealnym lekiem działającym przyczynowo w GERD, gdyż zwiększa napięcie dolnego zwieracza przełyku. Problem polega jednak na tym, że lek ten nie jest zarejestrowany do leczenia GERD, a poza tym stosunkowo często ma działania niepożądane, trudne do zaakceptowania przez chorego w długotrwałej terapii. Nadal więc czekamy na lek, który mógłby skutecznie i bez dokuczliwych działań niepożądanych zwiększać napięcie dolnego zwieracza przełyku, a przez to eliminować czynnik o największym znaczeniu patogenetycznym dla GERD.
Piśmiennictwo
1. DeVault KR, Castell DO. American College of Gastroenterology. Updated guidelines for the diagnosis and treatment of gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 2005;100(1):190-200.
2. Vieth M. Structural abnormalities of endoscopy-negative reflux disease – real or perceived? Digestion 2008;78 Suppl 1:24-30.
3. Savarino E, Zentilin P, Tutuian R, et al. The role of nonacid reflux in NERD: lessons learned from impedance-pH monitoring in 150 patients off therapy. Am J Gastroenterol 2008;103(11):2685-93.
4. Kirchheiner J, Glatt S, Fuhr U, et al. Relative potency of proton-pump inhibitors-comparison of effects on intragastric pH. Eur J Clin Pharmacol 2009;65(1):19-31.