Niesteroidowe leki przeciwzapalne w leczeniu bólów nowotworowych

było ogłoszenie w 1986 roku przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) instrukcji pt: „Leczenie bólów nowotworowych”. Instrukcja zawierała apel do rządów o podjęcie działań w celu zwalczania barier ograniczających chorym na nowotwory złośliwe dostępu do leczenia przeciwbólowego. Jako najważniejsze przeszkody wskazano brak zainteresowania losami chorych oraz lęk przed stosowaniem leków opioidowych.

Podano też niezwykle prosty algorytm leczenia bólów nowotworowych (tzw. drabina analgetyczna WHO lub trójstopniowa drabina analgetyczna).

Podstawą konstrukcji drabiny analgetycznej był podział leków przeciwbólowych na trzy grupy – kolejne stopnie drabiny analgetycznej. Umownie, kolejnym grupom przypisano wzrastającą siłę analgetyczną od najsłabszych (analgetyki nieopioidowe – I stopień), przez słabe opioidy (II stopień), po najsilniejsze – silne opioidy (III stopień).

Taki podział umożliwił stworzenie schematu eskalacji leczenia, w zależności od zmieniającego się natężenia bólu. Jeśli ból nie ustępuje lub narasta podczas stosowania leków I stopnia, należy dołączyć leki II stopnia. Podobnie – jeśli ból nie ustępuje pod wpływem takiego leczenia, należy przejść na III stopień drabiny analgetycznej. Wyższych stopni drabiny nie przewidziano, ponieważ silne opioidy nie wykazują efektu pułapowego i dawki leków mogą być zwiększane w miarę narastania bólu.

W schemacie przewidziano też stosowanie leków dodatkowych – adiuwantowych, które nie są klasyfikowane jako leki przeciwbólowe, ale mogą wpływać na efektywność leczenia poprzez modyfikację przebiegu choroby podstawowej, modulować mechanizmy powstawania bólu lub łagodzić objawy towarzyszące bólom. Leki adiuwantowe należy stosować na każdym etapie leczenia, w zależności od szczegółowego, indywidualnego rozpoznania. ¹

Należy zwrócić uwagę, że schemat WHO powstał na zasadzie uzgodnień ekspertów i wiele jego elementów jest umownych i nie znajduje pełnego uzasadnienia naukowego.

Najwięcej kontrowersji budził i budzi do tej pory podział na silne i słabe opioidy. Trudno było sformułować kryteria podziału. Nie do końca rozstrzygnięta jest kwestia przydatności słabych leków opioidowych i pomijania drugiego stopnia drabiny.

Znacznie rzadziej dyskutuje się i kontroluje przydatność I stopnia drabiny analgetycznej oraz stosowania paracetamolu i niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) jako samodzielnego leczenia przeciwbólowego lub jako uzupełnienia leczenia opioidami.

Trzeba zauważyć, że analgetyki nieopioidowe są zalecane na każdym etapie leczenia (na każdym stopniu drabiny) i, jak wskazuje praktyka, zarówno chorzy, jak i lekarze zwykle je tak stosują.

Dyskusja o lekach nieopioidowych jest konieczna, chociażby z uwagi na nowe informacje dotyczące toksyczności NLPZ, szczególnie kardiotoksyczności. Zmienia się też populacja chorych na nowotwory wymagających leczenia przeciwbólowego, zwiększa się grupa osób wymagających terapii przewlekłej, osób w podeszłym wieku oraz osób z wielonarządowymi problemami, wymagającymi takiego leczenia.

Od czasu opublikowania instrukcji WHO w istotny sposób zmienił się stosunek lekarzy do problemu leczenia bólów nowotworowych, a przede wszystkim stosowania leków opioidowych w tym wskazaniu. Dokonujący się postęp widoczny jest w rosnącym zużyciu opioidów. Za niekorzystne należy uznać zmniejszone zainteresowanie lekarzy racjonalnym wykorzystaniem leków nieopioidowych, a przede wszystkim NLPZ.

Zalety i wątpliwości

W dyskusji o miejscu NLPZ w strategii leczenia bólów nowotworowych najważniejszych jest kilka kwestii i wymagają one wyjaśnienia.

Oto one:

Czy leki NLPZ są skuteczne w leczeniu bólów nowotworowych?

Leki nieopioidowe zakwalifikowano do I stopnia drabiny analgetycznej, przypisując im domyślnie słabe działanie analgetyczne, przynajmniej w porównaniu z opioidami. W ogólnej strategii leczenia takie usytuowanie może być uznane za uzasadnione, chociaż w bólu ostrym siła działania przeciwbólowego NLPZ przewyższa niekiedy działanie opioidów. Wskaźnik NNT (Number Needed to Treat) dla 100 mg diklofenaku wynosi 1,8, co oznacza, że co drugi chory leczony tym lekiem uzyska 50-proc. ulgę w bólu. Pod tym względem diklofenak jest w pewnym sensie silniejszym analgetykiem niż opioidy. Połączenie oksykodonu 10 mg (silny opioid) z 650 mg paracetamolu wykazuje NNT 2,5 (tylu chorych należy leczyć, aby jeden z nich uzyskał 50-proc. poprawę). Podobny wskaźnik wykazuje 400 mg ibuprofenu, a dla 100 mg tramadolu (słaby opioid) NNT wynosi 4,8. ²

Siła działania wyrażana wskaźnikiem NNT nie przesądza jeszcze o przydatności klinicznej leków w terapii przewlekłej. Bardziej użytecznych informacji dostarczają obserwacje czasu stosowania leków i powody ich odstawienia.

Obserwacje kliniczne prowadzone po ogłoszeniu i przyjęciu schematu WHO w praktyce wskazały, że stosując leki I stopnia (wyłącznie leki nieopioidowe), można uzyskiwać dobrą analgezję przez 19-42 dni. Później konieczne było dołączenie leków opioidowych. W tych samych badaniach czas obserwacji (od przyjęcia do śmierci pacjenta) wynosił 37-61 dni. Taki efekt oceniano pozytywnie: oznacza to, że około połowę czasu leczenia przeciwbólowego można prowadzić bez włączania opioidów. Około 20 proc. chorych bierze leki z grupy NLPZ do końca życia. ³

Ventafridda i wsp. stosowali leczenie analgetykami opioidowymi średnio przez 19 dni. U połowy chorych przerwano je z powodu braku skuteczności i zastosowano leki opioidowe, zaś 42 proc. chorych wymagało zmiany sposobu leczenia z powodu działań niepożądanych. ⁴

Z powodu występowania efektu pułapowego oraz niepożądanych działań ubocznych NLPZ nadają się przede wszystkim do leczenia krótkoterminowego. Co najmniej 23-48 proc. chorych wymaga zaprzestania podawania NLPZ z powodu działań niepożądanych. ⁵

Trzeba zwrócić uwagę na znaczenie efektu pułapowego podczas stosowania leków nieopioidowych. Zjawisko to powoduje, że podwyższanie dawek leku tylko w pewnym przedziale zwiększa działanie przeciwbólowe. Przekroczenie dawek pułapowych (maksymalne podawane w charakterystykach produktu leczniczego) nie prowadzi do zwiększenia analgezji, może jednak nasilać działania niepożądane. W stosunku do tych działań efekt pułapowy nie występuje. Nie należy również omijać efektu pułapowego, łącząc kilka leków tej samej grupy. W tej sytuacji również nie zwiększy się działania analgetycznego, a jedynie wzrasta ryzyko działań niepożądanych. Narastają one wraz ze zwiększaniem dawki bez efektu pułapowego. Nie da się go także uniknąć poprzez łączenie kilku leków o tym samym mechanizmie działania. Stąd w leczeniu przeciwbólowym obowiązuje zasada niełączenia kilku niesteroidowych leków przeciwzapalnych.

Czy można wskazać rodzaj bólu reagujący lepiej na NLPZ niż inne leki przeciwbólowe?

Tradycyjnie, efekt przeciwbólowy NLPZ przypisywany jest hamowaniu syntezy prostaglandyn w tkankach obwodowych. Takie działanie hamuje sensytyzację nocyceptorów zlokalizowanych w tkankach, pobudzenie nocyceptorów i transmisję dośrodkową, a w konsekwencji sensytyzację centralną.

Mechanizm działania wskazywałby, że NLPZ będą skuteczne przede wszystkim w leczeniu bólów receptorowych – zapalnych.

NLPZ wykazują jednak aktywność, która przekracza tylko działanie obwodowe. Istnieje szereg danych wskazujących, że niektóre (jeśli nie wszystkie) NLPZ wywierają również efekt przeciwbólowy, działając na centralny układ nerwowy. Wskazywać na to może chociażby działanie przeciwgorączkowe tej grupy leków. Siła analgetyczna nie jest proporcjonalna do działania przeciwzapalnego. Postulowane dodatkowe mechanizmy działania to bezpośrednie antagonizowanie efektów prostaglandyn, hamowanie uwalniania histaminy, kinin, serotoniny, interakcje z centralnym mechanizmem tlenku azotu, a także uwalnianie endogennych opioidów. ⁶

Wielokierunkowe działanie pozwala oczekiwać uzyskania poprawy klinicznej w różnego rodzaju bólach, nie tylko zapalnych.

W 1984 roku Zimmermann, badając przydatność NLPZ w terapii bólów nowotworowych, doszedł do wniosku, że nie można jeszcze określić, jaki rodzaj bólów nowotworowych mógłby być najlepiej leczony różnymi typami leków przeciwzapalnych. W związku z tym należy próbować leczyć każdy ich rodzaj w początkowym stadium. Lepsze poznanie mechanizmów tzw. pozaprostaglandynowych działania tych leków oraz dobrze kontrolowane obserwacje kliniczne pozwolą być może w przyszłości ustalić wskazania. ⁷

Wydaje się, że chociaż od 1984 roku zdobyliśmy znacznie więcej wiedzy i doświadczeń klinicznych, to ciągle powyższe twierdzenie wydaje się aktualne. NLPZ mogą być użyteczne w leczeniu różnego rodzaju bólów.

Bóle neuropatyczne nieodpowiadające na leczenie konwencjonalne były skutecznie leczone ketorolakiem podawanym w postaci stałego wlewu podskórnego. W innym badaniu skuteczne zniesienie bólu spowodowanego uszkodzeniem nerwów uzyskano wysokimi dawkami naproksenu.

NLPZ mogą być skuteczne jako leki ratunkowe w zwalczaniu bólów przebijających, takich jak bóle głowy lub bóle incydentalne związane z obecnością przerzutów nowotworowych do kości.

Bóle głowy z zasady słabo odpowiadają na leczenie opioidami. Bóle kostne, choć brak takich potwierdzeń w randomizowanych badaniach klinicznych, uważane są za dobrze reagujące na leczenie NLPZ. W tych przypadkach NLPZ mogą uzupełniać analgezję podstawową lub mogą być stosowane jako dawki ratunkowe.

W leczeniu bólów przebijających zastosowanie znajdują NLPZ podawane w postaciach o szybkim wchłanianiu. Można tu wskazać preparaty przygotowane w postaci tabletek musujących, granulatów. Deksketoprofen podawany w postaci granulatu osiąga T_max w ciągu 15-20 min, co odpowiada wymaganiom stawianym lekom ratunkowym w leczeniu bólów przebijających.

Różne NLPZ wykazują podobną skuteczność analgetyczną w leczeniu bólów trzewnych i somatycznych. Nie zauważono różnic pomiędzy leczeniem ketorolakiem i naproksenem. ⁸

Czy połączenie NLPZ z opioidami (II i III stopień drabiny analgetycznej) przynosi korzyści?

U chorych na nowotwory użycie NLPZ może opóźniać potrzebę zwiększania dawek opioidów lub pozwala na stosowanie niższych dawek. W takiej sytuacji oczekuje się zmniejszenia działań niepożądanych typowych dla tej grupy leków, szczególnie ze strony centralnego układu nerwowego. Są to:

• senność,
• splątanie,
• zaburzenia poznawcze.

Jeśli NLPZ są dobrze tolerowane, dzięki możliwości zmniejszenia dawek opioidów można uzyskiwać poprawę funkcjonowania chorego i poprawę jakości życia. Nie należy jednak oczekiwać zmniejszenia nasilenia zaparć wywołanych opioidami. Zaparcia występują niezależnie od ich dawki.

Efekt oszczędzania opioidów może być więc korzystny w przypadkach, gdy konieczne jest zmniejszenie ich dawek z uwagi na wystąpienie działań niepożądanych. Jest on najlepiej widoczny i najbardziej korzystny w bólach wywołanych dużymi zmianami zapalnymi tkanek. ^{6, 9}

Efekt oszczędzania opioidów sam w sobie nie powinien być uznawany za wskazanie do zastosowania NLPZ. Nie można uznać, że narażanie pacjenta na działania niepożądane dodatkowego leczenia jedynie w celu zmniejszenia dawek opioidów jest uzasadnione. Sytuacja jest inna, gdy zmniejszenie dawek opioidów redukuje nasilenie działań niepożądanych występujących u konkretnego pacjenta. ⁵

Przegląd kontrolowanych badań klinicznych z lat 2001-2011 nie dał jasnych odpowiedzi na najważniejsze zagadnienia, pytania i wątpliwości związane z zastosowaniem NLPZ oraz paracetamolu w leczeniu bólów nowotworowych. Znamienny jest tytuł publikacji opisującej wyniki tego przeglądu: „Długa i kręta droga niesteroidowych leków przeciwzapalnych i paracetamolu w leczeniu bólów nowotworowych”. ¹⁰

Jako konkluzję rozważań na temat przydatności NLPZ w leczeniu bólów nowotworowych można zacytować wyniki przeglądu badań obejmujących 3084 chorych. Przegląd umieszczono w bazie Cochrane. Oto wnioski:

• NLPZ okazały się bardziej skuteczne niż placebo w leczeniu bólów nowotworowych.
• Nie ma jasnych dowodów wskazujących na wyższość któregoś z NLPZ nad innymi.
• Wyniki badań oceniających, czy połączenie NLPZ z opioidami przynosi zwiększenie skuteczności i poprawę bezpieczeństwa leczenia w porównaniu z leczeniem samymi opioidami nie są jednoznaczne: cztery z 14 badań nie wykazały różnic, jedno z 14 badań wykazało nieistotną statystycznie różnicę na korzyść połączeń, ale dziewięć z 14 badań wykazało wyższość połączeń nad leczeniem jednolekowym.
• Krótkotrwałość dostępnych badań podważa możliwość generalizowania uzyskanych wyników co do skuteczności i bezpieczeństwa leczenia. ¹¹

Toksyczność NLPZ

Długotrwałe stosowanie NLPZ samodzielnie lub w połączeniu z opioidami w leczeniu bólów nowotworowych jest zazwyczaj leczeniem bezpiecznym i skutecznym. Nie zwalnia to jednak z obowiązku starannego dobierania leków pod kątem ich potencjalnej toksyczności narządowej.

Należy przyjąć, że w leczeniu onkologicznym NLPZ będą wykazywały co najmniej taką samą toksyczność jak wtedy, gdy są stosowane z innych wskazań.

Toksyczność w stosunku do przewodu pokarmowego (GI)

Działania uboczne NLPZ w obrębie przewodu pokarmowego to szerokie spektrum – od bezobjawowych uszkodzeń błony śluzowej, objawów dyspeptycznych, nadżerek błony śluzowej, po powikłania poważniejsze, takie jak wrzody trawienne, krwawienia, perforacje i zwężenia odźwiernika.

Aktualne dane wskazują, że NLPZ zwiększają ryzyko krwawień i perforacji dolnego odcinka przewodu pokarmowego w podobnym stopniu jak w odniesieniu do górnego odcinka.

Można oszacować, że chociaż uszkodzenia przewodu pokarmowego występują u 30-50 proc. osób stosujących NLPZ, to wiele z nich przebiega bezobjawowo i ulega samowyleczeniu w wyniku naturalnych procesów naprawczych.

Czynniki ryzyka powikłań żołądkowo-jelitowych podczas stosowania NLPZ: ¹²

• wiek powyżej 65 lat (szczególnie powyżej 70 lat),
• choroba wrzodowa w wywiadzie,
• jednoczesne stosowanie dwóch lub więcej NLPZ,
• jednoczesne stosowanie antykoagulantów, leków przeciwpłytkowych, kortykosteroidów oraz selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI),
• zły stan ogólny,
• infekcja Helicobacter pylori,
• stosowanie tzw. bardziej ryzykownych preparatów NLPZ.

Ryzyko względne (RR) powikłań żołądkowo-jelitowych podczas stosowania różnych NLPZ:

• RR poniżej 2 – ibuprofen i celekoksyb,
• 2-4: rofekoksyb (w Polsce wycofany), meloksykam, nimesulid, sulindak, diklofenak, ketoprofen,
• 4-5: tenoksykam, naproksen, diflunizal, indometacyna,
• RR powyżej 5 – piroksykam, azapropazon (w Polsce wycofany) i ketorolak.

U chorych ze zwiększonym ryzykiem powikłań GI mniej ryzykowne jest podanie selektywnych inhibitorów COX-2 niż nieselektywnych NLPZ.

Najlepszym sposobem zapobiegania owrzodzeniom i dyspepsji spowodowanym podawaniem NLPZ jest stosowanie inhibitorów pompy protonowej (PPI). Dostępnych jest szereg leków z tej grupy (omeprazol, pantoprazol, rabeprazol, esomeprazol, lansoprazol). W wyborze preparatu należy się kierować kosztami leczenia. Wybrany lek podaje się w jednorazowej dawce dobowej.

Chociaż wszystkie NLPZ mogą powodować zwiększone ryzyko powikłań żołądkowo-jelitowych, to stopień ryzyka zależy nie tylko od rodzaju leku, ale także od jego profilu farmakokinetycznego i stosowanych dawek. Preparaty o czasie półtrwania dłuższym niż 12 godzin stwarzają prawie dwukrotnie większe ryzyko niż te, których czas półtrwania jest krótszy. W tabeli 1 przedstawiono okresy półtrwania wybranych NLPZ.

Tabela 1. Czas półtrwania wybranych NLPZ*

Ryzyko powikłań żołądkowo-jelitowych wzrasta też wraz ze zwiększaniem dawek leków. Dotyczy to zarówno nieselektywnych NLPZ, jak i inhibitorów COX-2.

W większości przypadków śmiertelność związana z krwawieniami z wrzodów trawiennych nie jest bezpośrednim następstwem tego krwawienia, ale jest uwarunkowana stanem układu krążeniowo-oddechowego, niedomaganiem wielonarządowym lub chorobą nowotworową.

Ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego u chorych na nowotwory oceniano w badaniu Mercadante i wsp. Ośmiuset pacjentów hospicjum domowego obserwowano pod kątem krwawień. Odnotowywano epizody obecności krwi w stolcu (smoliste stolce, krew utajona) oraz krwistych wymiotów. W ciągu dwóch lat obserwacji krwawienia odnotowano u 18 chorych, u 12 smoliste stolce, u trzech krwiste wymioty, u kolejnych trzech zarówno smoliste stolce, jak i wymioty krwiste.

72 proc. chorych, a więc najczęściej pacjenci, u których odnotowano krwawienia, miało zdiagnozowanego raka wątroby lub przerzuty nowotworowe do wątroby. Patrząc na to z drugiej strony – 15,2 proc. (13/85) chorych z procesem nowotworowym dotyczącym wątroby miało krwawienia z przewodu pokarmowego, co można interpretować następująco: ryzyko krwawienia u takich chorych było ponad 200-krotnie większe niż u pozostałych (15,2 proc. wobec 0,69 proc.).

Siedmiu chorych stosowało wcześniej NLPZ, a pięciu z nich brało NLPZ dłużej niż dwa tygodnie. Czterech chorych, którzy otrzymali NLPZ, zmarło. Trzech zażywało jednocześnie glikokortykosteroidy i NLPZ.

W tym badaniu stosowanie NLPZ nie okazało się znaczącym czynnikiem ryzyka, z wyjątkiem chorych z historią wrzodu trawiennego. NLPZ mogło być czynnikiem wywołującym krwawienie u 38 proc. chorych.

Czynnikami ryzyka wystąpienia krwawienia były: zaawansowany wiek, płeć męska, historia wrzodu trawiennego, palenie tytoniu oraz dyspepsja. Innym ważnym spostrzeżeniem wynikającym z tego badania jest fakt krwawienia żołądkowo-jelitowego u chorych z niskim stanem sprawności. ¹³

Toksyczność w stosunku do układu krążenia

Wprowadzenie do praktyki klinicznej selektywnych inhibitorów COX-2 ujawniło zagrożenia powikłaniami ze strony układu krążenia. Zahamowanie COX-2 zwiększa ryzyko wystąpienia zawału serca, udaru mózgu, niewydolności krążenia i nadciśnienia tętniczego.

Nie ma podstaw, aby twierdzić, że problem toksyczności sercowo-naczyniowej w mniejszym stopniu dotyczy chorych leczonych z powodu bólów nowotworowych. Charakterystyka demograficzna i kliniczna tej grupy pacjentów (zaawansowany wiek, przebyte leczenie onkologiczne, stosowanie antykoagulantów itp.) wskazują na zwiększony stopień zagrożenia powikłaniami. Jako zasadę można jednak przyjąć, że w terapii osób z bólami nowotworowymi powinny obowiązywać takie same środki ostrożności jak w leczeniu przewlekłym innych grup pacjentów.

Obecnie można przyjąć, że klasyczne NLPZ zwiększają ciśnienie krwi, osłabiają działanie leków przeciwnadciśnieniowych, zwiększają ryzyko niewydolności krążenia u osób starszych, a wpływ na ryzyko sercowo-naczyniowe nie jest jednoznacznie określony.

W oświadczeniu publicznym Europejska Agencja Leków (The European Medicines Agency – EMEA) odnosi się do stosowania selektywnych inhibitorów COX-2:

1. Przeciwwskazaniem do stosowania wszystkich inhibitorów COX-2 jest choroba niedokrwienna serca lub udar mózgu.

2. Szczególnej ostrożności wymagają chorzy z czynnikami ryzyka choroby serca takimi jak: nadciśnienie tętnicze, hiperlipemia, cukrzyca oraz palący papierosy. Do grupy ryzyka należy również zaliczyć osoby z chorobami tętnic obwodowych. ¹⁴

3. Mając na uwadze wzajemne relacje pomiędzy zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym a ekspozycją, zaleca się stosowanie najniższych skutecznych dawek przez możliwie najkrótszy okres.

4. Toksyczność sercowo-naczyniowa klasycznych NLPZ, blokujących w sposób zrównoważony obydwie formy cyklooksygenazy, lub preferencyjnie COX-1, jest słabiej udokumentowana, chociaż pojawiają się ostrzeżenia dotyczące również tej grupy leków.

Czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego przedstawia tabela 2.

Tabela 2. Czynniki ryzyka wystąpienia objawów toksyczności ze strony układu sercowo-naczyniowego podczas stosowania NLPZ.[15]

W ocenie ryzyka należy uwzględnić też dodatkowe aspekty wpływające na bezpieczeństwo leczenia.

U chorych z wysokim ryzykiem kardiotoksyczności, tj. osób z wywiadem choroby sercowo-naczyniowej lub jej powikłaniami, NLPZ stosowane razem z antykoagulantami takimi jak warfaryna lub heparyny mogą istotnie zwiększać ryzyko poważnych powikłań krwotocznych.

Należy zaprzestać stosowania NLPZ, jeśli pojawią się lub nasilą objawy niewydolności krążenia lub nadciśnienie tętnicze. U chorych z ryzykiem kardiotoksyczności preferowany jest ibuprofen lub naproksen. ¹⁶ Przy czym należy pamiętać, że zarówno ibuprofen, jak i naproksen blokują dostęp kwasu acetylosalicylowego do centrum aktywnego COX w płytkach krwi i nie powinny być stosowane u chorych otrzymujących profilaktykę kwasem acetylosalicylowym.

Wybór NLPZ powinien uwzględniać ryzyko działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego i układu krążenia u konkretnego chorego. W ocenie należy również brać pod uwagę profilaktyczne stosowanie kwasu acetylosalicylowego.

Nefrotoksyczność

Ryzyko uszkodzenia nerek przez NLPZ u osób zdrowych jest niewielkie. W takich sytuacjach można jedynie liczyć się z przejściowym zmniejszeniem filtracji kłębkowej. Toksyczność NLPZ może ujawniać się w sytuacjach aktywacji układu renina-angiotensyna, kiedy dla utrzymania prawidłowego przepływu nerkowego konieczny jest rozkurczający wpływ prostaglandyn.

Zagrożenie uszkodzeniem nerek pod wpływem NLPZ jest szczególnie prawdopodobne u osób starszych – powyżej 60. r.ż., odwodnionych, chorujących na nadciśnienie tętnicze, stosujących leki diuretyczne, z upośledzoną funkcją nerek, cukrzycą. Dodatkowymi czynnikami ryzyka jest stosowanie radiologicznych środków kontrastujących, aminoglikozydów, gentamycyny, a w onkologii – chemioterapeutyków wydalanych przez nerki.

Decyzja o rozpoczęciu leczenia NLPZ powinna być poprzedzona analizą czynników ryzyka. W czasie leczenia przewlekłego z użyciem NLPZ wymagana jest okresowa kontrola funkcji nerek.

W zapobieganiu nefrotoksyczności należy brać pod uwagę:

• wiek powyżej 60 lat,
• odwodnienie,
• niewydolność nerek,
• jednoczesne stosowanie innych leków neurotoksycznych oraz chemioterapeutyków wydalanych przez nerki. ¹⁶

NLPZ w wytycznych leczenia bólów nowotworowych

Zalecenia PTOK ¹⁷

W polskich opracowaniach poświęconych leczeniu bólów nowotworowych najwięcej uwagi poświęca się stosowaniu leków opioidowych. NLPZ i paracetamol tradycyjnie umieszczane są na I i dalszych stopniach drabiny analgetycznej bez komentowania ich skuteczności. Co najwyżej zwraca się uwagę na działania niepożądane.

Wytyczne Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej nie odbiegają od tradycyjnego schematu. NLPZ i paracetamol umieszczone są samodzielnie na I stopniu drabiny analgetycznej oraz na II i III stopniu jako uzupełnienie leczenia opioidami. Wymieniono też konkretne preparaty z tej grupy: paracetamol, ibuprofen, diklofenak, ketoprofen oraz metamizol jako lek dodatkowy, interwencyjny. ¹⁷ W wyborze leków kierowano się ich zrównoważonym stosunkiem skuteczność-bezpieczeństwo oraz obserwowanymi zwyczajami polskich onkologów. Autorzy wytycznych podzielają opinię, że na podstawie istniejących danych nie można wytypować tzw. najlepszego NLPZ, a przy wyborze lekarze często kierują się doświadczeniem w stosowaniu konkretnych preparatów. 

Wytyczne ESMO ¹⁸

Zalecenia Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ESMO), podobnie jak w innych opracowaniach, umieszczają NLPZ i paracetamol na I stopniu drabiny (leczenie bólu łagodnego) oraz jako leki uzupełniające w leczeniu bólów umiarkowanych (II stopień) i silnych (III stopień).

Zalecenia sformułowano następująco:

• Paracetamol lub NLPZ są skuteczne w leczeniu bólu o umiarkowanym nasileniu.
• Paracetamol lub NLPZ są skuteczne w leczeniu bólów o każdym nasileniu przynajmniej w krótkim okresie, gdy nie ma przeciwwskazań do ich podania.
• W leczeniu słabych i umiarkowanych bólów słabe opioidy, takie jak kodeina, tramadol czy dihydrokodeina, powinny być stosowane w połączeniu z lekami nieopioidowymi (NLPZ, paracetamol).
• Jako alternatywę do leczenia słabymi opioidami należy rozważać podawanie małych dawek silnych opioidów w połączeniu z lekami nieopioidowymi.

Wskazano, że zalecenia dotyczące łączenia paracetamolu i NLPZ z opioidami oparte są na słabych dowodach. Jako korzystne efekty łączenia tych grup leków wymieniono możliwość zmniejszenia dawek leków opioidowych.

Zalecenia ESMO wskazują też na użyteczność NLPZ w leczeniu bólów neuropatycznych:

• Chorzy z bólem neuropatycznym powinni być leczeni analgetykami nieopioidowymi i opioidami.
• Chorzy ci powinni otrzymywać trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne albo leki przeciwdrgawkowe, w zależności od obserwowanych działań niepożądanych.

Na podstawie istniejących doniesień nie da się wskazać większej skuteczności lub bezpieczeństwa któregoś z NLPZ w porównaniu z innymi. W przypadkach długotrwałego leczenia NLPZ lub selektywnymi inhibitorami COX-2 konieczna jest okresowa ocena uwzględniająca kontrolę potencjalnych objawów toksycznych. Ocena powinna dotyczyć krwawień z przewodu pokarmowego, dysfunkcji płytek krwi, niewydolności nerek.

Zwrócono też uwagę, że selektywne inhibitory COX-2 mogą nasilać ryzyko powikłań zakrzepowych ze strony układu krążenia, a także nie zapewniają bezpieczeństwa w stosunku do nerek. ¹⁸

Wytyczne Europejskiego Towarzystwa Opieki Paliatywnej EAPC ¹⁹

W 2012 roku EAPC opublikowało rekomendacje opracowane przez międzynarodową grupę roboczą dotyczące stosowania leków opioidowych w terapii bólów nowotworowych. W rekomendacjach uwzględniono stosowanie analgetyków nieopioidowych w połączeniu z opioidami na II i III stopniu drabiny analgetycznej.

• Łączenie z tzw. słabymi opioidami. Rekomendacje dla II stopnia (ból łagodny i umiarkowany).
• Jeśli ból nie jest dostatecznie kontrolowany paracetamolem lub niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi podawanymi regularnie, dobry efekt można uzyskać dodaniem opioidu II stopnia (tzw. słabe opioidy), tj. kodeiny lub tramadolu. Alternatywą może być zastosowanie małych dawek opioidu II stopnia (tzw. silne opioidy – np. morfina lub oksykodon).
• Łączenie z tzw. silnymi opioidami (III stopień drabiny – ból umiarkowany i silny).
• Dane, którymi dysponujemy, dostarczają słabych rekomendacji dla łączenia NLPZ z silnymi opioidami w celu poprawy działania analgetycznego. Stosowanie NLPZ jest ograniczane z powodu ryzyka wystąpienia poważnych działań ubocznych, szczególnie u chorych w starszym wieku, z upośledzoną funkcją nerek, wątroby lub niewydolnością serca. Paracetamol wykazuje bardziej korzystny profil działań ubocznych, ale jego skuteczność nie została dobrze udokumentowana.

Wytyczne NCCN ¹⁶

Znacznie więcej wskazówek odnośnie do stosowania nieopioidowych leków przeciwbólowych dostarczają wytyczne publikowane przez Narodową Sieć Ośrodków Onkologicznych w USA (NCCN).

Omawiając zastosowanie analgetyków nieopioidowych, w odniesieniu do paracetamolu zwrócono uwagę na jego niewielką skuteczność, a jednocześnie ryzyko działań niepożądanych, szczególnie hepatotoksyczność i nefrotoksyczność. Ostrożność powinna być szczególnie duża z tego powodu, że paracetamol jest składnikiem różnych preparatów złożonych (np. z kodeiną i hydrokodonem; w Polsce dostępne są preparaty paracetamolu z kodeiną i tramadolem), tak jak wielu produktów dostępnych bez recepty (OTC). Autorzy zaleceń postulują, żeby paracetamol był używany ostrożnie oraz aby unikać preparatów łączonych zawierających paracetamol.[NCCN]

Z tych samych powodów FDA zaleciło producentom, aby w preparatach złożonych dawka paracetamolu nie przekraczała 325 mg w jednej tabletce. ²⁰

W odniesieniu do NLPZ autorzy wytycznych NCCN przypominają, że podstawowym mechanizmem działania przeciwbólowego jest zahamowanie syntezy prostaglandyn, które w miejscu zapalenia powodują, nasilają i podtrzymują ból. Potencjalną korzyścią z jednoczesnego stosowania NLPZ z opioidami ma być zmniejszenie nasilenia działań ubocznych opioidów, wtedy gdy sedacja, zaburzenia funkcji poznawczych lub inne działania ze strony centralnego układu nerwowego są dokuczliwe dla chorego.

Zwrócono uwagę na potencjalną toksyczność w stosunku do przewodu pokarmowego, nerek i układu krążenia. Wskazano na czynniki ryzyka i sposoby zapobiegania działaniom toksycznym.

U chorych z ryzykiem kadiotoksyczności preferowany jest ibuprofen lub naproksen. (Uwaga: zarówno ibuprofen, jak i naproksen blokują dostęp kwasu acetylosalicylowego do centrum aktywnego COX w płytkach krwi. W związku z tym mogą całkowicie niwelować działanie antyagregacyjne).

Bezpieczeństwo leczenia NLPZ powinno być monitorowane. Przy braku innych objawów, co trzy miesiące powinno wykonywać się następujące badania: pomiar ciśnienia tętniczego, BUN, stężenie kreatyniny, enzymy wątrobowe, morfologię.