Dostęp Otwarty

Pojawiły się również zastrzeżenia dotyczące bezpieczeństwa poszczególnych agonistów PPAR-γ. Na podstawie metaanalizy 42 randomizowanych prób klinicznych wyrażono przypuszczenie, że leczenie rozyglitazonem wiązało się z większym ryzykiem zawału mięśnia sercowego, dławicy piersiowej i incydentów przemijającego niedokrwienia ośrodkowego układu nerwowego.35 W badaniu Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Outcomes in Oral Agent Combination Therapy for Type 2 Diabetes (RECORD) nie wykazano jednak wzrostu łącznego ryzyka chorobowości i umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych.23 FDA ograniczyła stosowanie rozyglitazonu do sytuacji, w których nie można było uzyskać odpowiedniej kontroli glikemii za pomocą innych leków lub pacjenci nie tolerowali pioglitazonu,12 ale obecnie te ograniczenia zostały już uchylone.

W niektórych badaniach stwierdzono związek między stosowaniem pioglitazonu a rakiem pęcherza moczowego.36,37 Krótkoterminowe stosowanie leku nie wiązało się ze wzrostem zapadalności na ten nowotwór, ale leczenie przez ponad 2 lata lub przyjęcie łącznej dawki ponad 28 000 mg wiązało się ze zwiększeniem ryzyka.38-41

Tiazolidynediony są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w związku z tym mogą wchodzić w interakcje z innymi lekami metabolizowanymi tym samym szlakiem. Ketokonazol może zwiększać działanie tiazolidynedionów przez hamowanie ich metabolizmu. Z kolei stężenie etynyloestradiolu/noretysteronu w osoczu może się zmniejszyć, co prowadzi do utraty działania antykoncepcyjnego.9

Leki działające na kompleks sulfonylomocznika

Pochodne sulfonylomocznika

Pochodne sulfonylomocznika wiążą się z receptorem sulfonylomocznika typu 1 (SUR1), który jest podjednostką kanału potasowego wrażliwego na ATP, występującego na powierzchni komórek β trzustki. Związanie pochodnej sulfonylomocznika z receptorem SUR1 prowadzi do zamknięcia kanału potasowego, depolaryzacji komórki oraz napływu wapnia, co powoduje wydzielanie insuliny. Pochodne sulfonylomocznika są metabolizowane w wątrobie z wytworzeniem nieaktywnych lub słabo aktywnych metabolitów, które są następnie wydalane przez nerki. Są one zatem przeciwwskazane w przypadku ciężkiego upośledzenia czynności wątroby lub nerek.

Głównym działaniem niepożądanym pochodnych sulfonylomocznika jest hipoglikemia. Jest ona bardziej prawdopodobna w przypadku występowania czynników ryzyka, takich jak zaawansowany wiek, zmniejszona podaż pokarmów lub zły stan odżywienia, choroby wątroby i nerek, spożywanie alkoholu, polipragmazja, a także częste hospitalizacje w wywiadzie.9,10 Ze względu na czas działania lekami z grupy pochodnych sulfonylomocznika, które najczęściej wywołują długotrwałą hipoglikemię, są chloropropamid, glibenklamid oraz długo działające preparaty glipizydu.9,10 Działanie pochodnych sulfonylomocznika może być nasilane lub osłabiane przez interakcje lekowe. Warfaryna, chloramfenikol, antagoniści receptora histaminowego H2, fenylbutazon oraz sulfonamidy konkurują z pochodnymi sulfonylomocznika o utlenianie w wątrobie i w rezultacie ich jednoczesne podawanie powoduje wzrost stężenia aktywnej pochodnej sulfonylomocznika w osoczu i zwiększenie ryzyka hipoglikemii. Probenecyd i allopurynol zmniejszają wydalanie chloropropamidu w cewkach nerkowych, co również zwiększa ryzyko hipoglikemii.9,12

Obawy budzi również możliwość działania kardiotoksycznego i wzrostu częstości występowania arytmii oraz incydentów niedokrwiennych. Receptor sulfonylomocznika typu 2 (SUR2) występuje w tkankach naczyń i serca, co powoduje, że pochodne sulfonylomocznika mogą na niego oddziaływać, czego rezultatem jest hamowanie autoregulacyjnych mechanizmów obronnych, takich jak hartowanie przez niedokrwienie.7,9,42,43

U niektórych pacjentów, u których początkowo uzyskano odpowiednią kontrolę cukrzycy typu 2 za pomocą pochodnej sulfonylomocznika, obserwuje się wtórne niepowodzenie leczenia. Uważa się, że etiologia tego stanu jest wieloczynnikowa, a rolę odgrywają następujące czynniki: naturalna progresja choroby, nieprzestrzeganie zaleceń terapeutycznych z powodu przyrostu masy ciała i hipoglikemii, a także możliwa desensytyzacja komórek β spowodowana ich długotrwałą stymulacją.9,44

Pochodne sulfonylomocznika pierwszej generacji nie są już powszechnie stosowane i w związku z tym nie będą szczegółowo omawiane. Do wartych odnotowania działań niepożądanych chloropropamidu należą objawowa hiponatremia, zaczerwienienie skóry po spożyciu alkoholu (reakcja disulfiramopodobna) oraz odwracalna żółtaczka cholestatyczna.7,12,32,45,46

Do pochodnych sulfonylomocznika drugiej generacji należą glibenklamid, glipizyd, gliklazyd i glimepiryd. Leki te są lepiej rozpuszczalne w tłuszczach, co zapewnia im większą penetrację i selektywność wiązania. Są one również silniejsze, wywierają mniej działań niepożądanych i w mniejszym stopniu wchodzą w interakcje lekowe. Glibenklamid powoduje jedynie niewiele działań niepożądanych poza hipoglikemią. Hipoglikemia wywołana przez glibenklamid może być jednak istotna i długotrwała, co powoduje, że jest to mniej atrakcyjny lek u chorych w podeszłym wieku. Glipizyd działa słabiej i ma krótszy okres półtrwania, hipoglikemia jest zatem mniejszym problemem. Jest to preferowana pochodna sulfonylomocznika u osób w podeszłym wieku. Nie dotyczy to jednak preparatów glipizydu o powolnym uwalnianiu. Lek ten podlega w 90% metabolizmowi jelitowo-wątrobowemu, a jedynie niewielkie ilości są wydalane w niezmienionej postaci z moczem. Glipizyd jest zatem przeciwwskazany w niewydolności wątroby, natomiast lepiej niż glibenklamid nadaje się do stosowania u pacjentów z niewydolnością nerek.12,13 Gliklazyd nie jest dostępny w Stanach Zjednoczonych. Glimepiryd jest najnowszą pochodną sulfonylomocznika o podobnym profilu występowania hipoglikemii jak inne pochodne sulfonylomocznika drugiej generacji. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są zawroty i bóle głowy. Do rzadkich działań niepożądanych należą hiponatremia, niedokrwistość, leukopenia i małopłytkowość. Propranolol zwiększa stężenie glimepirydu o 20%.20,32,47

Meglitynidy

Repaglinid jest meglitynidem, który został zarejestrowany do stosowania w Stanach Zjednoczonych. Ma on podobną budowę jak glibenklamid, ale nie zawiera grupy sulfonylomocznikowej. W rezultacie zamknięcie kanału potasowego wrażliwego na ATP następuje za pośrednictwem bardziej dystalnego miejsca wiążącego w obrębie receptora SUR1.12 Repaglinid jest wchłaniany szybciej, co powoduje, że bodziec do wydzielania insuliny występuje wcześniej i trwa krócej. Prowadzi to do mniejszego nasilenia hipoglikemii i przyrostu masy ciała. Lek ten jest metabolizowany w wątrobie przez izoformę 3A4 cytochromu P450 (CYP3A4), trzeba zatem zachowywać ostrożność u pacjentów otrzymujących inne leki, które mogą hamować lub indukować ten izoenzym.7,12 Ze względu na tę charakterystykę repaglinid może być lepszym rozwiązaniem niż pochodne sulfonylomcznika u pacjentów w podeszłym wieku lub z chorobą nerek. Inny lek z grupy meglitynidów, mityglinid, został zarejestrowany tylko w Japonii.

Nateglinid

Nateglinid jest pochodną D-fenyloalaniny, która wiąże się z receptorem SUR1, powodując zamknięcie kanału potasowego wrażliwego na ATP. Lek ten działa szybko i powoduje szybki wzrost stężenia insuliny, osiągając szczyt działania w ciągu godziny.12 Repaglinid i nateglinid wiążą się bardziej wybiórczo z receptorami SUR1, natomiast ich wiązanie z receptorami SUR2 w sercu i mięśniach gładkich naczyń jest bardzo słabe, co powoduje, że budzi mniejsze obawy o kardiotoksyczność. Pozostaje jednak ryzyko hipoglikemii i przyrostu masy ciała, chociaż być może w mniejszym stopniu niż w przypadku pochodnych sulfonylomocznika.7,12

Inne leki nasilające wydzielanie insuliny/działające za pośrednictwem układu inkretyn

Inkretyny są hormonami jelitowymi, a do tej grupy należą peptyd glukagonopodobny typu 1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) oraz glukozozależny polipeptyd insulinotropowy (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP). GLP-1 zwiększa poposiłkowe wydzielanie insuliny w sposób zależny od glukozy, hamuje nieodpowiedni wzrost stężenia glukagonu, zmniejsza łaknienie, wydłuża czas opróżniania żołądka i zwiększa uczucie sytości.

Agoniści receptora GLP-1

Agoniści receptora GLP-1 są peptydami, które zwiększają aktywność GLP-1, co prowadzi do zmniejszenia glikemii na czczo i po posiłkach, a także redukcji masy ciała. Do często stosowanych leków z tej grupy należą obecnie eksenatyd i liraglutyd.

Eksenatyd