Dostęp Otwarty

Eksenatyd, inaczej eksendyna 4, jest dostępny w postaci preparatu krótko działającego, który wymaga podawania dwa razy na dobę, oraz dłużej działającego preparatu podawanego raz na tydzień. Najczęstszymi objawami niepożądanymi są nudności występujące u 40-50% pacjentów (chociaż wystąpiły one tylko u 9% uczestniczących w badaniu DURATION-6, w którym oceniano preparat eksenatydu przeznaczony do podawania raz na tydzień)48 i będące przyczyną przerwania leczenia w mniej więcej 3-5% przypadków.7,48 Nudności zależą zwykle od dawki i są bardziej nasilone na początku leczenia, a z czasem się zmniejszają. Zaleca się więc rozpoczynanie leczenia od najmniejszej dawki, którą następnie powoli zwiększa się w ciągu tygodni. Do innych częstych objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego należą biegunka (6%) i wymioty (4%).48

Często podnoszonym problemem dotyczącym skuteczności eksenatydu jest powstawanie przeciwciał neutralizujących ten lek. Obecność tych przeciwciał w dużym mianie u niektórych pacjentów może ograniczać zdolność eksenatydu do zmniejszania stężenia glukozy we krwi. W takich przypadkach wykazano, że zamiana eksenatydu na innego agonistę receptora GLP-1, liraglutyd, poprawia kontrolę glikemii.49,50

Ponieważ eksenatyd spowalnia opróżnianie żołądka, wchłanianie innych leków może zostać zaburzone. Dla uniknięcia tej interakcji doustne środki antykoncepcyjne i antybiotyki powinny być przyjmowane na godzinę przed podaniem eksenatydu.12 Eksenatyd nie wywołuje hipoglikemii, ale może zwiększać działanie hipoglikemizujące innych leków, takich jak pochodne sulfonylomocznika. W celu zapobiegania hipoglikemii w takich sytuacjach zaleca się, aby w momencie rozpoczynania leczenia eksenatydem dawkę pochodnej sulfonylomocznika zredukować do najmniejszej możliwej. Później dawkę leku stymulującego wydzielanie insuliny można znowu zwiększyć.

Wyrażano obawy dotyczące związku między stosowaniem eksenatydu a zapaleniem trzustki. Pojawiły się one, kiedy FDA otrzymała doniesienia o pierwszych 30 przypadkach zapalenia trzustki wykrytych po wprowadzeniu go na rynek. U ponad 90% z tych pacjentów występowały jednak również inne czynniki ryzyka zapalenia trzustki.51 Od tamtego czasu zagadnienie to było oceniane w badaniach na różnych gryzoniach oraz w badaniach klinicznych u ludzi, ale nie udowodniono związku przyczynowo-skutkowego ani nie określono mechanizmu patofizjologicznego, który byłby odpowiedzialny za taki związek.52,53 Mimo to najlepiej zrezygnować ze stosowania leków działających za pośrednictwem układu inkretyn u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie lub z istotnymi czynnikami ryzyka, takimi jak hipertriglicerydemia.7 Instrukcje dla pacjentów powinny również obejmować poradę, iż należy zwracać uwagę na występowanie nasilonego, utrzymującego się i niewyjaśnionego bólu brzucha.12

Eksenatyd jest eliminowany z osocza przez filtrację w kłębuszkach nerkowych i dlatego nie należy go stosować u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m2). Istnieją również doniesienia na temat ostrej niewydolności nerek u pacjentów otrzymujących eksenatyd. U większości z nich występowała jednak również przewlekła choroba nerek lub jeden bądź więcej czynników ryzyka choroby nerek. Autorzy jednego z badań54 doszli do wniosku, że czynnikiem predysponującym do niewydolności nerek była sama cukrzyca, a nie stosowanie eksenatydu u pacjentów. Na podstawie innego badania55 można sądzić, że niewydolność nerek może występować w mechanizmie przednerkowym z powodu nudności, wymiotów, biegunki i jadłowstrętu.7,12,55

Liraglutyd

Liraglutyd jest dłużej działającym agonistą receptora GLP-1, który wymaga podawania raz na dobę. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są nudności występujące u 10-21% pacjentów. Rzadziej obserwuje się biegunkę (13%) i wymioty (11% pacjentów).48 Tolerancję można zwiększyć przez powolne zwiększanie dawki leku. Zmniejszenie dawki do ostatniej, która była jeszcze tolerowana przez pacjenta, również może się przyczynić do ograniczenia tych objawów niepożądanych.50 Istnieją także doniesienia na temat przypadków zapalenia trzustki podczas stosowania liraglutydu.56,57

Główne obawy w odniesieniu do tego leku wywołuje możliwość występowania raka rdzeniastego tarczycy. U szczurów i innych gryzoni wykazano, że liraglutyd pobudza wydzielanie kalcytoniny i zwiększa częstość występowania hiperplazji komórek C, a w rezultacie również raka rdzeniastego tarczycy.58 Należy w związku z tym odnotować, że ludzkie komórki C mają istotnie mniej receptorów GLP-1 niż komórki C u gryzoni, a w przeprowadzonych badaniach nie wykazano takich samych zmian u małp, które są bliżej spokrewnione z ludźmi.58 Chociaż nie wykazano jednoznacznie zależności między rakiem rdzeniastym tarczycy a liraglutydem, zaleca się, aby nie stosować tego leku u pacjentów z osobniczym lub rodzinnym wywiadem raka rdzeniastego tarczycy bądź zespołu wielogruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 2. Obecnie nie zaleca się przesiewowej diagnostyki w kierunku raka rdzeniastego tarczycy przed rozpoczęciem leczenia liraglutydem.7,12,52,53

Inhibitory dipeptydylopeptydazy typu 4

Peptyd glukagonopodobny typu 1 jest rozkładany na drodze proteolizy przez dipeptydylopeptydazę typu 4 (DPP-4). Inhibitory DPP-4 hamują więc rozkład endogennie wytwarzanych GLP-1 i GIP, co powoduje dwukrotny wzrost ich stężenia i wydłużenie czasu działania. Do inhibitorów DPP-4 stosowanych powszechnie w Stanach Zjednoczonych należą sytagliptyna, saksagliptyna oraz linagliptyna.

W przeciwieństwie do agonistów receptora GLP-1 inhibitory DPP-4 nie wywołują nudności, wymiotów ani spadku masy ciała. Wynika to prawdopodobnie z tego, że wywołują one mniej istotny wzrost aktywności GLP-1 w porównaniu z antagonistami receptora GLP-1. Mimo że hipoglikemia nie jest problemem u pacjentów otrzymujących inhibitory DPP-4 w monoterapii, może ona występować, kiedy inhibitor DPP-4 stosuje się w połączeniu z innymi lekami. Także i w tym przypadku można zapobiegać hipoglikemii, rozpoczynając podawanie insuliny lub innego leku zwiększającego wydzielanie insuliny od mniejszych dawek.

Chociaż po wprowadzeniu inhibitorów DPP-4 na rynek pojawiły się doniesienia o przypadkach zapalenia trzustki podczas ich stosowania, podobnie jak w przypadku eksenatydu nie wykazano zależności przyczynowo-skutkowej ani nie poznano mechanizmu tego działania.52,53 Mimo to wydaje się rozsądne, aby nie przepisywać leków z tej grupy pacjentom z zapaleniem trzustki w wywiadzie, a także doradzać chorym, aby podczas leczenia zwracali uwagę na występowanie objawów brzusznych.

Głównymi działaniami niepożądanymi inhibitorów DPP-4 są skłonność do zakażeń górnych dróg oddechowych lub zapalenia błony śluzowej nosa i gardła oraz bóle głowy. Leki te są wydalane przez nerki i w związku z tym muszą być stosowane ostrożnie u pacjentów z chorobami nerek. U pacjentów z zaawansowaną chorobą nerek (w stadium 3 lub wyższym) zaleca się mniejsze dawki.

Stosowanie sytagliptyny wiąże się z istotnymi reakcjami alergicznymi, takimi jak obrzęk naczynioruchowy, anafilaksja oraz stany przebiegające ze złuszczaniem się skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona.59 Patogeneza tych reakcji jest nieznana, chociaż mogą one być związane z ekspresją DPP-4 w subpopulacjach limfocytów T CD4 i CD8, limfocytów B oraz komórek NK.59 Wykazano, że saksagliptyna sprzyja występowaniu zakażeń dróg moczowych, a także niektórych reakcji nadwrażliwości.12 Kiedy saksagliptynę stosuje się razem z tiazolidynedionami, mogą występować obrzęki obwodowe.60 Ponieważ saksagliptyna jest metabolizowana przez kompleks 3A4/5 cytochromu P450, silne inhibitory lub induktory tego układu mogą wpływać na jej farmakokinetykę. W przypadku stosowania razem z inhibitorami CYP3A4, takimi jak ketokonazol, dawkę saksagliptyny należy zmniejszyć do 2,5 mg na dobę.

Inhibitory α-glukozydazy

Leki z tej grupy hamują kompetycyjnie α-glukozydazy w rąbku szczoteczkowym nabłonka jelitowego, hamując w ten sposób końcowy etap trawienia węglowodanów. Opóźnia to wchłanianie węglowodanów, osłabiając poposiłkowy szczyt glikemii i zapewniając czas na wydzielenie odpowiedniej ilości insuliny.

Najczęstszym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem inhibitorów α-glukozydazy jest zwiększenie ilości gazów jelitowych wytwarzanych przez florę bakteryjną z niestrawionych węglowodanów docierających do jelita grubego. Objaw ten występuje u około 20-30% pacjentów. Mogą również występować inne objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak biegunka (u 3%), wzdęcie, powiększenie obwodu brzucha oraz burczenie w brzuchu. W celu poprawy tolerancji leczenie należy zaczynać od małej dawki podawanej raz na dobę, którą następnie powoli się zwiększa. Objawy czasami słabną w trakcie dalszego leczenia i po zastosowaniu odpowiednich modyfikacji żywieniowych, takich jak minimalizacja spożycia sacharozy i stosowanie diety o dużej zawartości węglowodanów złożonych. Przeprowadzone badania wykazały, że te objawy są zależne od dawki, rozwiązaniem może być zatem też zmniejszenie dawki leku. Należy zauważyć, że podczas stosowania inhibitorów α-glukozydazy nie występuje nietolerancja laktozy, ponieważ laktaza jest β-galaktozydazą, leki z tej grupy nie wpływają zatem na jej aktywność.7,12,32,61,62

Nie wykazano, aby akarboza stosowana w monoterapii wywoływała hipoglikemię. Lek ten może jednak zwiększać ryzyko hipoglikemii, jeżeli stosuje się go razem z insuliną lub pochodnymi sulfonylomocznika. W takich przypadkach podanie sacharozy, czyli cukru spożywczego, nie będzie skutecznym leczeniem hipoglikemii i konieczne jest podanie glukozy. W niektórych badaniach wykazano, że akarboza wywołuje dysfunkcję wątroby, zwłaszcza w dawkach przekraczających 300 mg na dobę, chociaż zdarza się to niezbyt często.63,64 Ta dysfunkcja wątroby jest na ogół bezobjawowa i odwracalna po przerwaniu podawania leku. Do czynników predysponujących należą płeć żeńska, otyłość, rasa (Afroamerykanie) oraz czas trwania cukrzycy powyżej 5 lat. Rozsądnie byłoby, aby na początku leczenia oraz okresowo później wykonywać badania czynności wątroby. W niektórych badaniach zaobserwowano niedokrwistość i uważa się, że wynika ona z zaburzeń wchłaniania żelaza, które prowadzą do niedoboru tego pierwiastka w organizmie.12,32,62-65 Miglitol jest wydalany w postaci niezmienionej przez nerki i w związku z tym nie powinien być stosowany w niewydolności nerek.12,18,66

Pramlintyd

Pramlintyd jest syntetycznym analogiem ludzkiej amyliny, czyli polipeptydu amyloidu wysp trzustkowych. Amylina jest hormonem neuroendokrynnym wydzielanym razem z insuliną przez komórki β wysp trzustki. Mechanizm jej działania obejmuje zmniejszenie wydzielania glukagonu, osłabienie łaknienia oraz opóźnienie opróżniania żołądka.