Witamina B₁₂ w pokarmach jest związana z białkiem. Kiedy trafia do żołądka, kwaśne pH soków żołądkowych powoduje proteolizę oraz rozszczepienie witaminy B₁₂ i białka. Uwolniona witamina B₁₂ łączy się z haptokoryną, produkowaną przez ślinianki, w celu zabezpieczenia jej przed kwaśnym pH żołądka. Następnie kompleks ten w dwunastnicy ulega degradacji, a uwolniona witamina B₁₂ łączy się z czynnikiem wewnętrznym (czynnikiem Castle’a), który produkują komórki okładzinowe żołądka. Jest ona transportowana do dalszego odcinka jelita krętego, gdzie przy współudziale wapnia kompleks czynnik wewnętrzny−witamina B₁₂ łączy się z receptorem kubiliny (CUBN), po czym jest pobierany przez enterocyty na drodze endocytozy. Następnie dochodzi do degradacji czynnika wewnętrznego w lizosomach, a witamina B₁₂ jest uwalniana do krwiobiegu przez transporter błonowy – białko oporności wielolekowej 1 (MDR1). Następnie w krążeniu jest wiązana z następnym białkiem – transkobalaminą II, tworząc kompleks zwany holotranskobalaminą (holoTC). To jest właśnie ta biologicznie aktywna forma tej witaminy, wychwytywana przez receptor transkobalaminy obecny na komórkach (CD320). Kompleks holoTC stanowi 20-25% aktywnej witaminy B₁₂ w krążeniu. Pozostałe 75-80% związane jest z haptokoryną i magazynowane w wątrobie, część wydalana jest z żółcią (tzw. krążenie jelitowo-wątrobowe).

Spekuluje się pięć mechanizmów, które są najczęściej wymieniane w literaturze, jeśli chodzi o sposób, w jaki metformina wpływa na przyswajalność witaminy B₁₂. Uważa się, że najważniejszym z nich jest ingerencja metforminy w zależne od wapnia wiązanie kompleksu kobalaminy i czynnika wewnętrznego z receptorem kubiliny na enterocytach jelita.

Przedstawioną reakcję można w łatwy sposób odwrócić, np. zalecając pacjentowi dodatkową suplementację wapnia, a wtedy wpływ metforminy na omawiany proces (ingerencja tego leku w zależne od wapnia wiązanie kompleksu witamina B₁₂−czynnik wewnętrzny z receptorem CUBN na enterocytach jelita krętego) zostanie zmniejszony.

Inne mechanizmy, za pośrednictwem których metformina doprowadza do niedoboru kobalaminy, to jej wpływ na ruchliwość jelita cienkiego, co może powodować przerost bakteryjny w jelicie cienkim i w związku z tym hamować wchłanianie kompleksu witamina B₁₂−czynnik wewnętrzny w dystalnym jelicie.

Trzecim mechanizmem jest zmiana metabolizmu i reabsorpcji kwasów żółciowych, czyli zaburzenie cyrkulacji jelitowo-wątrobowej krążenia witaminy B₁₂.

Kolejny, czwarty mechanizm, polega na zwiększeniu akumulacji w wątrobie witaminy B₁₂ pod wpływem metforminy, tzn. że jej większa część, zamiast być aktywna, jest magazynowana i niedostępna biologicznie.

Ostatni z mechanizmów to wpływ metforminy na zmniejszenie wydzielania czynnika wewnętrznego przez komórki okładzinowe żołądka, który to czynnik jest niezbędny do tego, aby ta witamina w ogóle była wchłaniana.

MT: Jakie objawy u pacjenta z cukrzycą mogą świadczyć o tym, że mamy do czynienia z niedoborem witaminy B₁₂?

J.G.: Jest to temat szeroki, ponieważ objawy jej niedoboru mogą być zupełnie niespecyficzne, takie jak: przewlekłe zmęczenie, męczliwość, szara/blada cera − skarży się na nie większość osób w obecnej, zimowej porze roku. Ciężko jest więc zdecydować, komu zlecić badania diagnostyczne. Natomiast są wskazówki biochemiczne, które mogą świadczyć o niedoborze kobalaminy. Mam na myśli ocenę podstawowej morfologii, w której sprawdzamy, czy jest podwyższony wskaźnik MCV, czyli średnia objętość erytrocytów. Znamienna jest wartość MCV >100.

W morfologii można również zaobserwować obniżenie stężenia hematokrytu, hemoglobiny, czyli pełen obraz niedokrwistości. Może również występować obniżenie liczby białych ciałek krwi, albo – jeżeli obraz nie jest z analizatora przesiewowego, tylko robiony ręcznie – da się zaobserwować nieprawidłowe formy neutrofilów, czyli takie, które mają większą ilość segmentów jąder.

Natomiast z dolegliwości związanych z cukrzycą, które powinny nam zasugerować niedobór B₁₂, należy wymienić objawy neurologiczne, czyli charakterystyczne dla tzw. cukrzycowej neuropatii obwodowej, takie jak parestezje (nieprawidłowe odczucia w zakresie dłoni, stóp), ponadto może wystąpić osłabienie siły mięśniowej, zanik tzw. odruchów nerwowych. Przy długotrwałym niedoborze witaminy B₁₂ może dojść do zwyrodnienia rdzenia kręgowego (mielopatii), czego objawem jest spastyczność, czyli nadmiernie wzmożone napięcie mięśniowe.

Możemy też wyodrębnić takie objawy neurologiczne jak zaburzenia funkcji poznawczych, czyli zaburzenia pamięci, trudności z koncentracją, z zapamiętywaniem, defekty poznawcze mówiące o otępieniu. Ponadto obserwuje się zaburzenia nastroju, epizody depresyjne. Ze strony przewodu pokarmowego − utratę apetytu, czasem bóle brzucha, uczucie pełności, wzdęcia. Jest to wiele, jak powiedziałam, objawów niespecyficznych.

MT: Kiedy powinno się dokonać oceny stężenia witaminy B₁₂ u pacjenta z cukrzycą?

J.G.: Tego stężenia w organizmie człowieka nie bada się rutynowo. Nie ma wytycznych, które mówiłyby, kiedy i u kogo zlecać to badanie. Dysponujemy zaleceniami pośrednimi, dlatego niedobór witaminy B₁₂ jest jednostką chorobową trudną pod względem diagnostycznym. Z jednej strony lekarze mogą ją podejrzewać u pacjenta, a z drugiej − brak jasnych wytycznych w kwestii oceny.

Znalazłam publikację z 2001 r., gdzie autorzy podjęli się próby koszto-efektywnej oceny u kogo i kiedy zlecać badania w kierunku niedoboru witaminy B₁₂. Praca ta dotyczy przede wszystkim pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych metforminą. Sugeruje się, aby takie badanie wykonać wtedy, gdy pacjent zgłasza jakiekolwiek dolegliwości z wyżej wymienionych. Natomiast jeżeli innymi testami wykryjemy i zdiagnozujemy neuropatię cukrzycową albo gdy ktoś jest długo leczony metforminą (przez >5 lat) bądź jest to osoba >65 r.ż., która stosuje metforminę dłużej niż 6 miesięcy w dawce >1500 mg/d., lub gdy wartość wskaźnika stosowania metforminy (MUI – metformin usage index, iloczyn dziennej dawki metforminy wyrażony w mg z czasem stosowania liczonym w latach dzielony przez 1000) ma wartość >5, to także są to wskazania, aby zlecić to badanie.

Badanie w kierunku oceny stężenia witaminy B₁₂ powinno być też wykonane u pacjentów, którzy przynajmniej od roku stosują inne leki wpływające na jej przyswajanie (np. wspomniane inhibitory pompy protonowej).

MT: Jakie mogą być długoterminowe skutki niedoboru witaminy B₁₂ u pacjentów z cukrzycą, jeśli nie będą oni odpowiednio leczeni?

J.G.: Główne konsekwencje są natury hematologicznej, czyli niedokrwistość. Ponadto objawy neurologiczne – mielopatia i neuropatia. Niestety im dłużej trwa ten deficyt, tym mniejsza jest szansa na ustąpienie dolegliwości, które wiążą się z tym niedoborem.

MT: Jakie są zalecane dawki suplementacji witaminy B₁₂ dla pacjentów z cukrzycą? I jak ją suplementować?