Opracowano na podstawie: Antithyroid drug-induced hematopoietic damage: a retrospective cohort study of agranulocytosis and pancytopenia involving 50,385 patients with Graves’ disease. Watanabe N, Narimatsu H, Noh JY, Yamaguchi T, Kobayashi K, Kami M, Kunii Y, Mukasa K, Ito K, Ito K. J Clin Endocrinol Metab 2012;97(1):E49-53.

Zaburzenia hematopoezy są rzadkim powikłaniem stosowania leków przeciwtarczycowych. Najczęściej objawiają się w postaci agranulocytozy, rzadziej pancytopenii. Okazjonalnie mogą być one jednak bardzo poważne, a nawet prowadzić do śmierci.

Streszczenie

Kontekst kliniczny. Powikłania hematologiczne należą do najpoważniejszych działań niepożądanych stosowania leków przeciwtarczycowych. Pomimo powszechności stosowania tego rodzaju preparatów, jak dotąd niewiele prac poświęconych było kompleksowej analizie obrazu klinicznego i częstości występowania tych zaburzeń.

Cel. Ocena częstości występowania i charakterystyka kliniczna przypadków agranulocytozy i pancytopenii wywołanych stosowaniem leków przeciwtarczycowych.

Metody. Analizowaną grupę stanowiło 50 385 pacjentów hospitalizowanych w Ito Hospital (Tokyo, Japonia) z powodu choroby Graves’a-Basedowa w okresie pomiędzy styczniem 1983 r. a grudniem 2002 r. Średni wiek pacjentów wynosił 35 lat (12-95 lat), 81% kobiet, 19% mężczyzn. W pracy analizowano retrospektywnie dokumentację tych pacjentów z różnych jednostek, gdzie byli leczeni w okresie od stycznia 1983 r. do grudnia 2010 r. U pacjentów leczonych lekami przeciwtarczycowymi wykonywano badanie morfologii krwi co dwa tygodnie. U chorych, którzy rozwinęli agranulocytozę lub pancytopenię, badanie to wykonywano codziennie, a leczenie prowadzono w warunkach szpitalnych.

Wyniki. Spośród 55 pacjentów z udokumentowanymi powikłaniami hematologicznymi w przebiegu stosowania leków przeciwtarczycowych 50 miało agranulocytozę, a 5 pancytopenię. Częstość występowania agranulocytozy i pancytopenii 100 dni od momentu zastosowania leczenia przeciwtarczycowego wynosiła 0,28% (95% CI 0,20-0,36%) i 150 dni od momentu zastosowania leczenia 0,29% (95% CI 0,21-0,37%). Chorzy otrzymywali tiamazol (51) lub propylotiouracyl (4). Mediana czasu pomiędzy wdrożeniem terapii lekiem przeciwtarczycowym a pojawieniem się wykładników agranulocytozy lub pancytopenii wynosiła odpowiednio 69 dni (11-233 dni) i 41 dni (32-97 dni). Niedokrwistość lub trombocytopenię udokumentowano dodatkowo u 7 z 50 pacjentów z agranulocytozą. Agranulocytoza była pierwszym objawem zaburzeń hematopoezy u 4 z 5 chorych, u których rozwinęła się pancytopenia. Zaburzenia hematologiczne ustąpiły po zastosowaniu czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (GCS-F – granulocyte colony-stimulating factor) u 37, glikokortykosteroidów u 10 oraz innego rodzaju leczenia wspomagającego u kolejnych 8 pacjentów. Jeden z chorych zmarł na skutek powikłań infekcyjnych. W badaniu nie udało się zidentyfikować czynników ryzyka wystąpienia zaburzeń hematopoezy indukowanych lekami przeciwtarczycowymi.

Wnioski. Stosowanie leków przeciwtarczycowych może być przyczyną poważnych, a nawet potencjalnie prowadzących do śmierci zaburzeń hematopoezy. Patogeneza tych działań niepożądanych pozostaje nie w pełni wyjaśniona. Konieczne są dalsze badania celem ustalenia optymalnego sposobu postępowania w przypadku wystąpienia zaburzeń hematologicznych indukowanych stosowaniem leków przeciwtarczycowych.

Komentarz

dr hab. med. Marek Ruchała, prof. nadzw. UM
dr n. med. Ewelina Szczepanek-Parulska

Leki przeciwtarczycowe wykorzystywane są z powodzeniem w leczeniu nadczynności tarczycy od lat 40. ubiegłego wieku. Obecnie w Polsce stosuje się dwa leki: tiamazol i propylotiouracyl. Choć leczenie tymi preparatami jest uznawane za bezpieczne, nie są one jednak pozbawione istotnych działań niepożądanych. Do najczęstszych należą alergiczne reakcje skórne (świąd, zaczerwienienie, wysypka). Na drugim miejscu wymienia się zmiany w morfologii krwi, których najpoważniejszym przejawem jest agranulocytoza i pancytopenia. Mianem agranulocytozy określa się istotny, zagrażający życiu spadek liczby granulocytów we krwi poniżej 500/μl. Agranulocytoza rozwija się u ok. 0,1-0,5% pacjentów leczonych lekami przeciwtarczycowymi. Łagodniejszą formą tego zaburzenia jest granulocytopenia, którą rozpoznaje się, gdy liczba granulocytów spada poniżej 1500/μl. Skutkuje ona poważnym zaburzeniem funkcji obronnej ustroju, co prowadzić może do ciężkich infekcji, posocznicy i śmierci. Pancytopenia jest patologią, w której stwierdza się niedobór wszystkich linii komórkowych krwi, w tym leukocytów, erytrocytów i płytek. W omawianym badaniu pancytopenię rozpoznawano, gdy agranulocytozie towarzyszyło obniżone stężenie hemoglobiny (<11,0 g/dl) oraz płytek <100×10⁹/l. Przebieg kliniczny pancytopenii jest znacznie bardziej dramatyczny niż agranulocytozy, jednak częstość jej występowania u chorych stosujących leki przeciwtarczycowe jest znacznie mniejsza i szacowana na około 0,01% leczonych. Jak dotąd opisano w literaturze 42 przypadki pancytopenii indukowanej stosowaniem leków przeciwtarczycowych. Obliczone częstości występowania wymienionych powikłań w omawianym badaniu pozostają w zgodzie z dotychczas opublikowanymi.

Patogeneza występowania zaburzeń hematologicznych w przebiegu stosowania leków przeciwtarczycowych pozostaje niewyjaśniona. Bierze się pod uwagę krzyżową reakcję immunologiczną, skierowaną przeciwko antygenom leukocytarnym, jednakże nie tłumaczy to występowania dodatkowych zaburzeń erytropoezy czy trombopoezy w przypadku pancytopenii. Niewiele danych jest dostępnych na temat wyników biopsji szpiku u tych pacjentów. U kilku przebadanych chorych z pancytopenią obraz szpiku zbliżony był do anemii aplastycznej.

Objawami, które powinny zaniepokoić pacjenta i lekarza w trakcie leczenia przeciwtarczycowego, są gorączka, angina czy tworzenie się czyraków. Ponadto chorzy mogą skarżyć się na zaburzenia smaku czy bóle stawowe. Nie bez znaczenia jest ponadto działanie hepatotoksyczne leków przeciwtarczycowych, które przejawiać się może w postaci podwyższenia stężenia aminotransferaz, żółtaczki, a nawet poważnej niewydolności wątroby. Dlatego ze szczególną ostrożnością leki przeciwtarczycowe należy stosować u pacjentów z wcześniej zdiagnozowaną patologią wątroby (np. autoimmunologicznym zapaleniem wątroby czy przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby). Rzadziej rozpoznaje się ostry obrzęk ślinianek, zapalenie naczyń krwionośnych, zapalenie nerwów i zaburzenia czucia czy zespół insulinowy przebiegający ze znacznym niedocukrzeniem. Dlatego niezwykle istotne jest zarówno monitorowanie kliniczne stanu chorego, jak i okresowa kontrola morfologii krwi oraz stężenia aminotransferaz w trakcie stosowania leków przeciwtarczycowych.

Przy okazji pragniemy zwrócić szczególną uwagę na jeszcze jedno bardzo istotne działanie niepożądane leków przeciwtarczycowych, o którym niestety często się zapomina. Otóż tiamazol czy propylotiouracyl, zwłaszcza stosowane w sposób długotrwały, mają działanie wolotwórcze. Zatem jeśli kilkumiesięczne stosowanie tych leków nie prowadzi do uzyskania remisji, a każde odstawienie wiąże się z nawrotem nadczynności tarczycy, należy rozważyć zastosowanie jednej z bardziej radykalnych metod leczenia, takich jak podanie jodu promieniotwórczego czy leczenie operacyjne. Dotyczy to w szczególności chorych z wolem guzkowym nadczynnym czy guzem autonomicznym, u których leczenie farmakologiczne nadczynności tarczycy nie rokuje uzyskania trwałej remisji.

W omawianym badaniu warto przeanalizować stosowane metody leczenia zaburzeń hematopoezy, a także ich skuteczność. Niemniej jednak nie zwrócono uwagi, że bardzo istotnym elementem postępowania terapeutycznego jest izolacja chorego. Do najczęściej stosowanych metod terapii należało podawanie czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (GCS-F – granulocyte colony-stimulating factor) i glikokortykosteroidów. Warto wspomnieć, że GCS-F pobudza tworzenie granulocytów w szpiku, podczas gdy podawanie glikokortykosteroidów uruchamia pulę marginalną leukocytów, która najczęściej jest już wyczerpana, stąd druga metoda może okazać się nieskuteczna. W leczeniu wspomagającym stosuje się ponadto antybiotyki, transfuzje preparatów krwiopochodnych czy globulinę antytymocytarną. Wykazano, że chorzy z agranulocytozą leczeni GCS-F szybciej uzyskiwali remisję w porównaniu do grup, u których stosowano inne metody leczenia. Spośród pięciu chorych z pancytopenią u dwóch zastosowano GCS-F, a u pozostałych trzech deksametazon. U czterech chorych uzyskano remisję w okresie krótszym niż dwa tygodnie od zastosowania leczenia, przy czym nie wykazano wyższości jednej metody leczenia nad drugą. Terapia była nieskuteczna u jednego z pacjentów leczonego deksametazonem, u którego doszło do nawrotu pancytopenii, krwawienia z przewodu pokarmowego i zapalenia płuc. Chory zmarł 102 dni po rozpoznania pancytopenii. Co istotne, u żadnego z pacjentów leczonych GCS-F czy glikokortykosteroidami nie zaobserwowano istotnych działań niepożądanych tych preparatów. Niestety autorom pracy nie udało się zidentyfikować czynników ryzyka mogących prowadzić do rozwoju ciężkich powikłań hematologicznych u pacjentów leczonych lekami przeciwtarczycowymi.

Pewnym ograniczeniem jest retrospektywny charakter przedstawionego badania, jakkolwiek jego zastosowanie wydaje się w pełni uzasadnione w przypadku powikłań występujących z tak niewielką częstotliwością jak zaburzenia hematopoezy w wyniku stosowania leków przeciwtarczycowych. Wartościowych wyników dostarczyłoby natomiast stworzenie w przyszłości bazy działań niepożądanych tych leków, gdzie zgłaszane byłyby istotne efekty uboczne z wielu ośrodków.

Podsumowując, lekarze leczący dość powszechnie występującą nadczynność tarczycy przy pomocy leków przeciwtarczycowych, które u większości pacjentów mogą być bezpiecznie stosowane, powinni mieć świadomość możliwości wystąpienia zagrażających życiu poważnych powikłań tego rodzaju terapii. Częstość występowania zaburzeń hematopoezy była w badaniu zbliżona dla tiamazolu i propylotiouracylu. Wystąpienie ciężkich powikłań hematologicznych w przebiegu stosowania leków przeciwtarczycowych jest bezwzględnym przeciwwskazaniem do ich stosowania w przyszłości.

Przedruk z „Nowości w medycynie – Endokrynologia” 17.05.2012 (49/471). 

Związek pomiędzy spożyciem wielonienasyconych kwasów tłuszczowych a występowaniem zespołu metabolicznego u dorosłych

dr inż., lek. Dariusz Włodarek
Katedra Dietetyki, Wydział Nauk o Żywieniu Człowieka i Konsumpcji, SGGW w Warszawie