Opryszczkowe zapalenie mózgu – trudności diagnostyczne

śluzówkowo-skórne i zapalenia rogówki, do najcięższych, obarczonych dużą śmiertelnością zapaleń ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (tab. 1). W ostatnich latach wyniki niektórych badań sugerowały również znaczący udział zakażeń HSV-1 w patogenezie choroby Alzheimera.

W przypadku podejrzenia zapalenia mózgu istnieje skuteczna terapia. Stosowany z wyboru acyklowir jest znakomitym lekiem, który jest aktywowany jedynie w zakażonych komórkach, powstrzymując proces replikacji wirusa. Obecnie przy podejrzeniu klinicznym zakażenia wczesna diagnostyka opiera się na wykryciu materiału DNA metodą PCR, które zwykle uzupełniane jest badaniem neuroobrazowym.

Epidemiologia

Wirus opryszczki zwykłej (Herpes simplex virus, HSV) jest szeroko rozpowszechniony w populacji ogólnej, a jego naturalnym rezerwuarem jest jedynie człowiek. Wirus rozprzestrzenia się tylko przez kontakt bezpośredni przez zakażone wydzieliny. Chorują osoby w każdym wieku, jednak 1/3 stanowią dzieci i młodzi dorośli. W krajach słabo rozwiniętych pierwotna infekcja HSV-1z serokonwersją ma miejsce w pierwszych dwóch dekadach życia. W krajach rozwiniętych połowa serokonwersji przypada na wiek 20-40 lat. W świecie średnio 80-90% osób jest seropozytywnych. Do zachorowania na opryszczkowe zapalenie mózgu (Herpes simplex encephalitis, HSE) dochodzi stosunkowo rzadko, a częstość jego występowania ocenia się na 1-3 przypadki na milion, jednak jest najczęstszą przyczyną sporadycznego, śmiertelnego zapalenia mózgu. U nieleczonych śmiertelność może sięgać 60-70%, a u leczonych 11-30%. Zakażenie charakteryzuje również duży odsetek poważnych następstw neurologicznych. Zachorowania nie mają związku z porą roku ani płcią. Obserwuje się dwa szczyty zachorowań – poniżej 20i powyżej 50 roku życia.

Wirus HSV

Wyróżnia się dwa typy wirusa opryszczki – 1 i 2. Oba typy HSV należą do rodziny Herpetiviridae. Poza wirusami HSV-1 i HSV-2 należą do niej wirusy cytomegalii (CMV), półpaśca (VZV), mononukleozy (EBV), ludzki herpeswirus typu 6 (HHV-6), ludzki herpeswirus typu 7 (HHV-7) i małpi herpeswirus typu B (HBLV). Wszystkie z wymienionych wirusów mają zdolność do latencji i reaktywacji. Wirusy HSV-1 i HSV-2 należą do podrodziny alfa, charakteryzują się krótkim czasem replikacji z powodu szybkiej destrukcji komórki gospodarza i zdolne są do przejścia w fazę latencji, zazwyczaj w zwojach czuciowych. Wirus HSV składa się podwójnej helisy DNA 125-240 kb (materiał genetyczny kodujący 100-200 białek), otoczonej ikosaedralnym kapsydem i lipidową otoczką. Przestrzeń między kapsydem a lipidową warstwą, zwana tegumentem, zawiera białka, które mogą odgrywać rolę w transporcie wirusa. Sekwencja genomu HSV-1 i HSV-2 i biologiczne właściwości wirusów są podobne (70% homologii genomu).

Klinicznie choroby, u podłoża których leżą zakażenia HSV-1 i HSV-2, są nie do odróżnienia. Uważa się, że HSV-1 daje objawy w obrębie górnej połowy ciała, a HSV-2 w obrębie dolnej połowy. HSV-1 odpowiada za 90% przypadków HSE. Niemniej głównym czynnikiem opryszczki narządów płciowych (herpes genitalis) w krajach o niskim statusie socjoekonomicznym, a często także w Stanach Zjednoczonych i Anglii, jest HSV-1. HSV-2 może być również czynnikiem opryszczki wargowej (herpes labialis). Oba typy mogą być przyczyną zakażenia OUN. Typ 1 wywołuje najczęściej zapalenie mózgu u dorosłych i u starszych dzieci, natomiast typ 2 – przeważnie łagodnie przebiegające limfocytarne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, rzadziej rdzenia kręgowego i zapalenie korzeni nerwowych. U noworodków może spowodować ostre krwotoczno-martwicze zapalenie mózgu o charakterze rozlanym. Tzw. aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych wywołane przez wirusy opryszczki ma charakter łagodny, ustępuje samoistnie i wymaga jedynie leczenia objawowego. W przypadkach zakażenia OUN dorosłych wydaje się, że postać kliniczna może zależeć od sposobu rozprzestrzeniania się wirusa. Droga krwionośna, związana z zakażeniem HSV-2, powoduje zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, a drogą neurogenną, związaną z zakażeniem HSV-1 dochodzi do zapalenia mózgu. Przebieg opryszczkowego zakażenia OUN (łagodny lub prowadzący do nieodwracalnych uszkodzeń i śmierci) może zależeć od: miejsca wniknięcia wirusów, miejsca ich replikacji, miejsca pierwotnego zakażenia oraz właściwości neurowirulentnych wirusa. Rola układu immunologicznego w przebiegu zakażenia jest wciąż badana.

Zakażenie i patogeneza (latencja i reaktywacja)

Pierwotne zakażenia są zwykle bezobjawowe, pochodzą z powierzchni śluzówkowych jamy ustnej nosa, spojówek i układu płciowego. Do zakażenia dochodzi przez bezpośredni kontakt zakażonych śluzówek lub przez zakażone wydzieliny. Nieuszkodzona skóra z warstwą keratynocytów stanowi przeszkodę dla wirusów. W wydzielinach ok. 0,65-15% dorosłych stale występuje HSV-1 lub HSV-2. Do nawrotów zakażenia wirusem opryszki w okolicy ust i warg dochodzi u 20-40% populacji. Rzadszą postacią jest nawracające opryszczkowe zapalenie rogówki.

Po wniknięciu do skóry HSV namnaża się miejscowo w komórkach przypodstawnych i pośrednich, powodując ich lizę w ciągu 24-48 godzin i jednocześnie wzbudzając lokalną odpowiedź zapalną. Wirus uwalniany jest z zakażanych komórek, a nowe cząsteczki wirusa zakażają sąsiednie komórki. W zakażonym miejscu powstaje cienkościenny pęcherzyk na zapalnej podstawie. W tym czasie może pojawić się odczyn węzłowy. Dalsza replikacja jest skutkiem wiremii i rozsiewu trzewnego, zależnego od stanu odporności zakażonego ustroju. Czy wirus pozostanie lokalnie czy ulegnie rozprzestrzenieniu zależy m.in. od mechanizmów obronnych, takich jak produkowany interferon, cytotoksyczność komórkowa naturalna (komórki NK) i zależna od przeciwciał (antibody dependent cell cytotoxity, ADCC) (komórki limfoidalne K), krążące przeciwciała. Wiremia umożliwia rozprzestrzenienie się wirusów do innych narządów, takich jak wątroba, płuca i ośrodkowy układ nerwowy.

Na pewnym etapie zakażenia wirusy wnikają w zakończenia nerwów i wstecznie przedostają się do komórki nerwowej w zwojach grzbietowych (dorsal root ganglia, DRG), gdzie pozostają do końca życia w postaci latentnej. Skutkiem zakażenia błony śluzowej jamy ustnej jest zakażenie nerwu trójdzielnego, czasem zwoje szyjne. Zakażenia narządów płciowych przebiegają z zajęciem zwojów krzyżowych. W badaniach autopsyjnych obecność latentnego HSV-1 stwierdzano w zwojach nerwu trójdzielnego w 55% przypadków, a HSV-2 w zwojach krzyżowych w 20%. W zakażonych latentnie komórkach nerwowych wirus jest obecny w postaci episom wewnątrz jądra, które nie produkują białek wirusa i nowych cząsteczek wirusa. Pozostając w fazie latencji, wirus nie uszkadza komórki. Dopiero reaktywacja, która przebiega z powstawaniem nowych cząsteczek wirusa przemieszczających się wzdłuż aksonu, powoduje kliniczne objawy choroby. Zakażenia nawracające w większości spowodowane są endogenną reaktywacją wirusa, której nie zapobiegają przeciwciała, znacznie rzadziej – egzogenną reinfekcją. Tak się dzieje w nawrotach opryszczki warg i okolicy ust (herpes labialis), którym sprzyjają nasłonecznienie, gorączka, lokalne urazy, zabiegi chirurgiczne w okolicy nerwu trójdzielnego (w tym zabiegi stomatologiczne, chirurgiczne, zabiegi z zastosowaniem lasera), menstruacje i stres, immunosupresja (w tym leczenie biologiczne), a także inne ciężkie zakażenia bakteryjne (ryc. 1).

Rycina 1. Herpes labialis. Reaktywacja HSV wzdłuż gałązki 3 nerwu V. Zmiany w kolejnych dniach.

U osób immunokompetentnych do reaktywacji dochodzi zwykle w granicach anatomicznego unerwienia i sąsiedztwie jednego zwoju grzbietowego i o ile pierwotna infekcja ma miejsce w 1-4 dekadzie życia, reaktywacja może nastąpić w każdym momencie.

Mechanizmy odpowiadające za wnikanie, latencję i reaktywacje są nadal badane, m.in. granzym B wydzielany przez komórki CD8⁺, który degraduje białko ICP-4 wirusa niezbędne do jego reaktywacji, utrzymując go w latencji. Ponadto badana jest rola ograniczonej transkrypcji wiązanej z obecnością RNA (latency-associated transcripts, LAT).

Opryszczkowe zapalenie mózgu

Gwałtowne martwicze zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu różni się od innych zapaleń mózgu ogniskowością zmian i ich ukrwotocznieniem.

Prawdopodobnie większość zakażeń OUN przebiegających pod postacią zapalenia mózgu nie jest skutkiem zakażenia pierwotnego, lecz reaktywacji wirusa latentnego pozostającego w zwojach czuciowych. Jednak w HSE rozważa się różne drogi zakażenia:

• po pierwotnej infekcji w dzieciństwie wirus pozostaje utajony w ośrodkowym układzie nerwowym, później ulegając reaktywacji (in situ),
• wirusy pozostają utajone w zwoju nerwu trójdzielnego w wyniku pierwotnego zakażenia, a w czasie reaktywacji dochodzi do uszkodzenia śluzówki nosa i przemieszczania się wirusa wzdłuż nitek węchowych przez blaszkę sitową do płata czołowego i skroniowego (obszar węchomózgowia i hipokampa), co skutkuje ich zapaleniem lub po reaktywacji wirus może przedostać się do mózgowia wzdłuż włókien nerwu trójdzielnego, unerwiających opony przedniego i środkowego dołu czaszkowego; niemniej do zakażenia OUN może dojść prawdopodobnie również wzdłuż innych nerwów obwodowych,
• wskutek wiremii (u noworodków, osób immunoniekompetentnych i u dorosłych z gingivostomatitis).

Zwiększona podatność na zakażenie upatrywana jest w nieprawidłowym funkcjonowaniu receptorów toll-podobnych (TLR), które są istotne w odpowiedzi wrodzonej. TLR3 obecny w OUN może zapobiegać rozprzestrzenianiu się wirusa z nabłonka śluzówek do mózgu przez nerwy czaszkowe, stymulując produkcję interferonów. Swoiste niedobory białka UNC-93 (biorącego udział w syntezie interferonów oraz odpowiedzialnego za wewnątrzkomórkowe przemieszczanie się TLR3) i mutacje w genie dla receptora TLR3 predysponują dzieci do HSE.

Neurony zakażone HSV-1 latentnie są chronione przed nadkażeniem. W zakażonych neuronach nie dochodzi do ekspresji antygenów MHC, a swoiste białka HSV łączą (blokują) się z komórkowym transporterem związanym z prezentacją antygenu. Prowadzi to do zatrzymania cząsteczki MHC klasy I wewnątrz komórki, co pozwala wirusowi uniknąć odpowiedzi immunologicznej gospodarza. Białko ICP34.5 wirusa HSV-1 jest odpowiedzialne za neurowirulencje. To białko wirusa wchodzi w interakcje z białkiem komórki gospodarza bekliną 1, które bierze udział w autofagii, a zdolność do jej hamowania jest kolejnym mechanizmem, dzięki któremu wirus unika wrodzonych mechanizmów obronnych i może powodować chorobę.

Gdy dojdzie do replikacji, wirus wykazuje właściwości cytolityczne. Wtórnie powoduje ostrą odpowiedź zapalną z naciekami jednojądrzastymi. Wiele badań wskazuje, że odpowiedź immunologiczna na HSV-1 oraz zaangażowane w nią elementy (mikroglej, limfocyty cytotoksyczne, produkcja cytokin, tlenek azotu, IL-4) sprzyjają rozszerzaniu się zakażenia, co tłumaczy rzadkie występowanie HSE u osób z immunosupresją mimo dość częstych zakażeń HSV śluzówkowo-skórnych w tej grupie chorych. U osób immunoniekopetentnych przebieg jest odmienny, wolniejszy i z mniej nasilonymi zmianami obserwowanymi w próbkach z biopsji. Dlatego rozważane i badane są wyniki stosowania steroidów. Zatem śmierć komórek jest wynikiem zakażenia wirusem i odpowiedzi immunologicznej, które powodują martwicę krwotoczną, charakterystyczną dla HSE. Badanie mikroskopowe mózgu ujawnia uszkodzenia przekraczające znacznie obszar widoczny makroskopowo.

W zależności od rodzaju zakażonych komórek obraz kliniczny choroby jest różny. Zajęcie neuronów może skutkować drgawkami ogniskowymi lub uogólnionymi. Zakażenie oligodendrogleju jest przyczyną demielinizacji, a lokalizacja korowa wirusa zwykle wywołuje obrzęk miąższowy prowadzący do zaburzeń świadomości o różnym nasileniu. W wyniku zakażenia neuronów pnia dochodzi do śpiączki i zaburzeń oddychania, będących najczęściej przyczyną zgonu. Podkreśla się szczególne predyspozycje HSV do zajmowania układu limbicznego, w którym znajdują się struktury odpowiedzialne za emocje, pamięć i zachowanie.

Tabela 2. Najczęstsze objawy kliniczne spotykane w HSE

Tabela 3. Diagnostyka różnicowa HSE

Objawy kliniczne

Nie ma objawu patognomonicznego dla HSE, a początkowe objawy mogą przypominać inne zakażenia, zaburzenia psychiczne, inne choroby neurologiczne lub układowe. Gorączka jest jednym z najczęstszych objawów, a ból głowy jest obecny w 90% przypadków. Początek objawów jest zwykle ostry – krótszy niż tydzień (tab. 2, 3).

W niektórych przypadkach można wyróżnić okres zwiastunów i objawów neurologicznych. Okres zwiastunów może przypominać infekcję grypową i trwać 2-5 dni. Charakteryzuje się złym samopoczuciem, uczuciem rozbicia, osłabieniem, brakiem apetytu, gorączką, dreszczami, nudnościami i wymiotami, bólami mięśni i stawów (opis przypadku 1). Mogą pojawić się objawy podrażnienia opon mózgowo-rdzeniowych w postaci bólu głowy i sztywności karku. Jednak początek może być nagły i przebiegać ze wzrostem gorączki, napadami padaczkowymi, silnym bólem głowy lub tylko pod postacią zmian osobowości. Stopniowo rozwijające się objawy zapalenia mózgu charakteryzują się pogłębiającymi się zaburzeniami świadomości, niedowładami połowiczymi i zajęciem nerwów czaszkowych. Mogą wystąpić nietrzymanie moczu i stolca, miejscowe wysypki w obrębie dermatomu, objawy zespołu Guillaina-Barrégo, objawy ogniskowe, osłabienie siły mięśniowej, wygórowanie odruchów ścięgnistych, niekiedy afazja, zwłaszcza w przypadku zajęcia płata skroniowego. Nierzadko objawom towarzyszą zaburzenia psychiczne, takie jak zmiany osobowości, ospałość, zmienność nastroju, splątanie, omamy czy postępujące otępienie (opis przypadku 2). Różnorodność objawów neurologicznych, takich jak afazja motoryczna i mieszana, zaburzenia połykania, anarthria, drgawki, objawy uszkodzenia dróg piramidowych, objawy wegetatywne (ślinotok, wahanie ciśnienia, niemiarowość czynności serca) sprawiają wiele trudności diagnostycznych. Problemy we wczesnym rozpoznaniu mogą stwarzać dyskretne zaburzenia węchowe (opis przypadku 5) czy zmiany zachowania (opis przypadku 3), później – zaburzenia koncentracji i uwagi, parafazje w mowie spontanicznej, zaburzenia pamięci i zmniejszona kontrola nad emocjami. Często pojawiają się objawy w postaci zmiany zachowania, np. hipomanii. Zespół hipomanii często występuje w początkowej fazie HSV-1, gdy przypuszczalnie dochodzi do zajęcia dolnej i środkowej części płata skroniowego i układu limbicznego. Zaburzenia mogą obejmować podwyższony nastrój, intensywną gestykulację, zmniejszoną potrzebę snu, co może przypominać ostrą psychozę lub przedawkowanie środków halucynogennych. Mogą pojawić się cechy zespołu Klüvera-Bucy’ego, wtórnych do uszkodzenia płatów skroniowych i układu limbicznego pod postacią utraty lęku, złości, strachu, hiperseksualności, amnezji. HSE może obejmować pień i wówczas pojawia się porażenie spojrzenia ku górze, drętwienie twarzy, objawy uszkodzenia dróg korowo-rdzeniowych i korowo-wzgórzowych.

W miarę rozwoju choroby stają się widoczne zmiany w kapilarach i małych naczyniach kory i podkorowej istoty białej w postaci drobnych wybroczyn. W drugim i trzecim tygodniu choroby w ognisku zapalnym pojawia się martwica krwotoczna i obrzęk okołonaczyniowy. W łagodnych i mniej ciężkich postaciach HSE mogą nie wystąpić objawy zespołu czołowo-skroniowego. U chorych na AIDS mogą to być jedynie zmiany zachowania, bez gorączki, a nawet bólu głowy. Po skutecznym leczeniu opisywane są nawroty. Nawroty mogą się pojawić wcześnie – w ciągu dni lub tygodni od zaprzestania terapii przeciwwirusowej. Po początkowej poprawie mogą pojawić sie zaburzenia orientacji, czasem drgawki. Przedłużona terapia przeciwwirusowa zmniejsza ryzyko nawrotów. Nawroty mogą pojawić się także kilka miesięcy, a nawet lat po ostrym zachorowaniu.

Poinfekcyjna choroba autoimmunologiczna

Poinfekcyjna choroba autoimmunologiczna może pojawić sie ok. miesiąca po ostrym epizodzie pod postacią zaburzeń pozapiramidowych, objawów pląsawicy, czasem drgawek. Nie towarzyszą jej nowe zmiany martwiczo-krwotoczne, ale rozlane uszkodzenia istoty białej widoczne w badaniu MR mózgu.

Nawrotowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych Mollareta

Zapalenie opon Mollareta charakteryzuje się nawracającym, ograniczającym się limfocytarnym zapaleniem opon u zdrowych osób. Zapalenie Mollareta przebiega z przerwami, które trwają od kilku tygodni do miesięcy (udokumentowano także przypadek nawrotu choroby po 28 latach). W płynie mózgowo-rdzeniowym stwierdza się od 200 do kilku tysięcy limfocytów na mm ³ , w tym duże komórki zwane komórkami Mollareta, stężenie białka jest podwyższone, a stężenie glukozy może być zmniejszone. Wyzdrowienie następuje po kilkunastu dniach, a rozpoznanie stawiane jest po wykluczeniu innych przyczyn. Czynnikiem etiologicznym może być HSV-2 lub HSV-1.

Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych noworodków

Ok. 80% zapaleń opon mózgowo-rdzeniowych u noworodków spowodowanych jest zakażeniem HSV-2, w większości nabytym od matek z aktywną infekcją w czasie porodu. Noworodki prezentują objawy ogólne, takie jak gorączka, senność, zaburzenia oddychania, jadłowstręt, wymioty, sinica, i neurologiczne, takie jak rozdrażnienie, napięte ciemiączko, drgawki, opistotonus czy śpiączka. Zakażenie może być rozsiane lub dotyczyć tylko OUN lub mieć charakter miejscowy i dotyczyć skóry, oka lub ust.

Rozpoznanie

Opryszczkowe zapalenie mózgu stanowi zagrożenie życia, a rokowanie zależy głównie od wcześnie włączonej terapii. Diagnostyka różnicowa obejmuje wiele ostrych stanów neurologicznych, psychiatrycznych i układowych przebiegających ze zmianami w OUN, takimi jak gruźlicze zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu, zapalenie grzybicze, ropień mózgu, udary mózgu, guzy mózgu, krwiak, padaczka czy stwardnienie rozsiane. Ostateczne rozpoznanie opiera się na badaniu płyn mózgowo-rdzeniowego, w tym PCR, i badaniach neurobrazowych. W przypadku występowania objawów ogniskowych badanie obrazowe powinno być wykonane przed nakłuciem lędźwiowym, które można odłożyć tylko przy ścisłych przeciwwskazaniach.

PCR

Materiał genetyczny wirusa wykrywany jest w płynie mózgowo-rdzeniowym w większości przypadków. Badanie PMR na obecność DNA wirusa HSV stało się standardem diagnostycznym w rozpoznaniu HSE oraz identyfikacji HSV-1 i HSV-2. Niestety ze względu na sporadyczne występowanie tych groźnych dla życia zakażeń zbyt mało ośrodków oferuje tę możliwość.

Wynik jest dodatni już w ciągu 25 godzin od początku objawów i pozostaje taki przez pierwszy tydzień terapii acyklowirem (a nawet dwa lub więcej tygodni). PCR jest bardzo użyteczny w rozpoznawaniu zakażenia u noworodków z zapaleniem mózgu i rozsianą infekcją. Badanie w kierunku HSV DNA nie wchodzi w reakcję krzyżową z innymi herpeswirusami, takimi jak CMV, VZV, HHV-6 i EBV. Do badania wystarczy próbka 0,5-1 ml PMR. Badanie stabilności DNA w próbkach wykazuje, że w przypadku obecności leukocytów następuje niewielka degradacja po 30 dniach przechowywania w temperaturze pokojowej (20-23ºC). Transport może odbywać się w temperaturze pokojowej, ale PMR należy przechowywać w lodówce lub zamrażarce (-20 do -70ºC). Interpretacja wyników powinna być ostrożna (czułość i swoistość nie osiąga 100%) i zawsze powinna być uwzględniać kontekst kliniczny i objawy chorego. Czułość badania spada w miarę leczenia po 7 dniach. Wyniki fałszywie ujemne (ze względu na brak standaryzacji) mogą być następstwem małej czułości poszczególnego testu. Krew w próbce może hamować amplifikację i być przyczyną ujemnego wyniku. Szczególną ostrożność należy zachować u chorych immunoniekompetentnych, u których nie występuje typowa odpowiedź na zakażenie (poniżej 2 r.ż., z HIV, po transplantacjach). U tych dorosłych HSV-2 powoduje zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, a test PCR jest u nich badaniem z wyboru.

Płyn mózgowo-rdzeniowy

Badany płyn mózgowo-rdzeniowy zwykle jest wodojasny, ale może być również zażółcony lub krwisty. PMR jest nieprawidłowy w 95% przypadków. Stwierdza się łagodną pleocytozę (od kilkuset do tysiąca komórek, zwykle jednojądrzastych z domieszką erytrocytów), stężenie białka jest miernie podwyższone (w 80% przypadków), a stężenie glukozy najczęściej prawidłowe (obniżone u mniej niż 5%). Rozpoznanie HSE jest jednak możliwe przy prawidłowej cytozie i białku (cytoza <5 i białko <50 mg/dl).

Miano przeciwciał przeciwko HSV w PMR zwykle jest niskie we wczesnym okresie choroby. Istotne jest ich wykazanie w mianie wyższym niż wynika to z przesączania z surowicy. Wykazanie wewnątrzoponowej produkcji przeciwciał było zalecaną nieinwazyjną metodą i zostało zastąpione badaniem PCR.

Poszukiwanie przeciwciał w surowicy jest mało użyteczne, zwłaszcza w pierwszych dniach choroby. Ma wartość diagnostyczną co najmniej po 12 dniach od początku choroby lub po 10 dniach od ujawnienia się objawów neurologicznych lub w okresie rekonwalescencji. Czterokrotny wzrost miana przeciwciał w przypadku infekcji nawrotowej stwierdza się rzadko i to zwykle już w okresie zdrowienia.

Biopsja

Biopsja mózgu może być rozważana przy braku skuteczności leczenia, nawrotach czy wątpliwościach w rozpoznaniu, pobrany materiał ma być badany metodą PCR.

Diagnostyka obrazowa

Wraz z dynamicznym rozwojem technik neuroradiologicznych powstały nowe możliwości diagnostyki HSE. Metody obrazowe coraz szerzej dostępne oraz stosowane w praktyce klinicznej to zwłaszcza tomografia komputerowa (TK) i rezonans magnetyczny (MR).

Tomografia komputerowa

W pierwszych kilku dniach od wystąpienia objawów klinicznych badanie tomografii komputerowej nie wykazuje zmian w ośrodkowym układzie nerwowym. Po tym okresie u około połowy pacjentów z HSE stwierdza się nieprawidłowości w obrazie TK, które mają charakter słabo odgraniczonych hipodensyjnych obszarów. Odpowiadają one ogniskom zapalnym oraz strefie obrzęku i obejmują zwykle płat skroniowy, rzadziej czołowy. Obszary te szerzą się przyśrodkowo w kierunku wyspy. Czasami stwierdza się zajęcie procesem chorobowym także struktur strony przeciwnej. W 50% przypadków nieprawidłowego obrazu TK stwierdza się efekt masy o różnym nasileniu jako skutek obrzęku towarzyszącego zmianom zapalnym. W późniejszym okresie zakażenia widoczne jest wzmocnienie kontrastowe spowodowane przerwaniem bariery krew-mózg. Przybiera ono formę wzmocnienia opon mózgowo-rdzeniowych (leptomeningeal enhancement) i (lub) wzmocnienia zakrętów mózgu (gyriform enhancement). Rzadziej w badaniu TK widoczne są ogniska krwotoczne (często obserwowane w badaniu mikroskopowym), będące następstwem zmian martwiczych w obrębie ścian naczyń. W miejscu martwicy tworzą się ogniska malacji i obszary gliozy. Wtórnym następstwem powyższych zmian jest zanik mózgu (opis przypadku 4). Ponieważ zmiany stwierdzane w badaniu metodą tomografii komputerowej rzadko są widoczne przed upływem pierwszego tygodnia od zakażenia, a zwykle ciężki przebieg kliniczny wymaga szybkiego włączenia leczenia, rola TK we wczesnym rozpoznaniu opryszczkowego zapalenia mózgu jest ograniczona.

Rezonans magnetyczny

Ze względu na wysoką czułość w wykrywaniu obrzęku słabo nasilonego w początkowym stadium choroby badanie rezonansu magnetycznego mózgowia jest obecnie metodą z wyboru, która powinna być pierwszym testem diagnostycznym po badaniu klinicznym. Strefa obrzęku w tym badaniu jest dobrze widoczna w obrazach T2 zależnych jako obszar o podwyższonej intensywności sygnału. Szczególnie przydatne w ocenie zmian w obrębie OUN we wczesnym stadium choroby są obrazy z supresją płynu wykonywane w sekwencji zaniku inwersji (FLAIR) oraz obrazowanie dyfuzyjne (DWI). Duża kontrastowość zmian obserwowanych w tych sekwencjach oraz ich swoiste umiejscowienie znacznie ułatwiają rozpoznanie. Badanie MR w płaszczyźnie osiowej i czołowej lepiej niż TK uwidacznia ponadto szerzenie się zmian w kierunku wyspy, oszczędzając jądra podstawy mózgu. Znacznie lepiej niż w badaniu TK są także widoczne powikłania krwotoczne, które uwidaczniają się jako obszary o zmienionym sygnale, zależnym od produktów rozpadu hemoglobiny. Wzmocnienie sygnału po podaniu środka kontrastowego, które odpowiada obrazowi zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych z odwzorowaniem układu zakrętów mózgowia i słabo zaznaczonym linijnym wzmocnieniem w obrębie miąższu, jest dokładniej widoczne i częściej wykrywane w badaniu MR niż w badaniu TK (opis przypadku 5). Należy jednak pamiętać, że także badanie MR może nie wykazać zmian w obrębie ośrodkowego układu nerwowego w przebiegu HSE (5%). Jest to najprawdopodobniej spowodowane atypowym przebiegiem zakażenia lub wczesnym okresem choroby, w którym zmiany patologiczne nie są jeszcze widoczne w badaniach obrazowych. Ujemny wynik badania MR w przypadku podejrzenia opryszczkowego zapalenia mózgu nie powinien więc opóźniać włączenia leczenia i kontynuowania terapii do czasu wykluczenia tej etiologii w badaniach dodatkowych. Istotnym problemem w diagnostyce HSE może się niekiedy okazać różnicowanie obszarów udarowych oraz zapalenia mózgu. Stwierdzenie typowej lokalizacji zmian z zaoszczędzeniem jąder podstawy powinno przemawiać za rozpoznaniem HSE (opis przypadku 6).

EEG

Badanie EEG może początkowo wykazywać niecharakterystyczne zmiany ogniskowe. Na tle zwolnionej czynności podstawowej występują fale theta i polimorficzne fale delta o częstości 1-2 Hz. Okresowo mogą pojawić się fale ostre o niskiej lub średniej amplitudzie, zwykle w okolicy skroniowej lub we wszystkich odprowadzeniach.

Leczenie

Rokowanie zależy od wczesnego rozpoznania i włączenia leczenia przeciwwirusowego. Aby zmniejszyć trwałe skutki, leczenie należy wdrożyć tak szybko, jak to jest możliwe. Przy podejrzeniu HSE terapię należy rozpocząć i modyfikować zgodnie z wynikami badań radiologicznych, serologicznych i molekularnych.

W leczeniu przeciwwirusowym lekiem z wyboru jest acyklowir. W przypadku aktywnej replikacji wirusa w ostrej fazie zakażenia w zakażonej komórce następuje wybiórcza fosforylacja acyklowiru katalizowana enzymem swoistym dla wirusa – kinazą tymidyny – do trójfosforanu acyklowiru. Wbudowanie fałszywego substratu trójfosforanu acyklowiru do polimerazy wirusowego DNA hamuje replikację wirusa bez ujemnego wpływu na komórki gospodarza. Już podejrzenie HSE powinno być wskazaniem do rozpoczęcia leczenia przeciwirusowego, hamującego destrukcję tkanki nerwowej.

Acyklowir powinno się podawać w powolnym wlewie kroplowym w dawce 10 mg/kg co 8 godzin przez 14-21 dni. W postaciach o łagodnym przebiegu może być stosowany doustnie. Nie wiadomo jak długo wirus utrzymuje się w PMR po rozpoczęciu terapii, dlatego zaleca się ponownie wykonanie badania PCR i wydłużenie terapii o kolejne 1-2 tygodnie, jeśli wynik jest dodatni. Upatruje się potencjalnych korzyści w wydłużeniu terapii doustnej w zmniejszaniu ryzyka powikłań neurologicznych i ryzyka nawrotów. W leczeniu objawowym stosuje się leki przeciwgorączkowe, a w przypadku drgawek – leki przeciwpadaczkowe (których podawanie kontynuuje się w przypadku padaczki po zapaleniu mózgu – postencephalitic epilepsy). Nadciśnienie wewnątrzczaszkowe redukuje się podawaniem leków diuretycznych, np. mannitolu. Pojawiają się doniesienia o stosowaniu hipotermii terapeutycznej, zmniejszającej hipermetabolizm w miejscu zapalenia, a nawet kraniotomii dekompresyjnej w przypadku trudnego do opanowania nadciśnienia śródczaszkowego. Stosowanie steroidów jako terapii wspierającej jest kontrowersyjne. Uzasadnieniem ich stosowania jest działanie przeciwzapalne i przeciwobrzękowe, natomiast wpływ na zmniejszenie skutków i powikłań nie jest znany. Jeśli HSE przebiega z ciężkim naczyniowym obrzękiem mózgu widocznym w badaniach neuroobrazowych z przesunięciem linii środkowej (efektem masy), duże dawki steroidów odgrywają korzystną rolę, mimo że brakuje potwierdzających ich skuteczność randomizowanych badań.

Podsumowanie

• Podejrzenie HSE powinno być postawione u każdego chorego z gorączką i zaburzeniami świadomości, zmianą zachowania i (lub) objawami ogniskowymi, w tym drgawkami.

• Jeśli HSE jest rozważane, u każdego pacjenta należy włączyć acyklowir.

• Badanie PMR na obecność DNA wirusa HSV jest standardem diagnostycznym w rozpoznaniu HSE u dorosłych i noworodków.

• W warunkach dość ograniczonej dostępności badań genetycznych i długiego okresu oczekiwania na wynik badania serologicznego badanie MR ze znaczną pewnością może potwierdzić wczesne podejrzenie opryszczkowego zapalenia mózgu podjęte na podstawie objawów klinicznych.

• Zastosowanie kortykosteroidów powoduje doraźną korzyść w okresie ostrym, jednak wpływ na zejście choroby jest nieznany.

• Przeżycie chorych z HSE poprawiło się bardzo, jednak jakość życia jest niesatysfakcjonująca. U większości chorych stwierdza się przetrwałe objawy neurologiczne. Zaburzenia funkcji poznawczych pozostają głównym problemem mimo wczesnej diagnozy i szybkiego zdrowienia.