Meng i wsp. w metaanalizie 10 randomizowanych badań prowadzonych w grupie pacjentów z bólem neuropatycznym, poddawanych równolegle standardowej terapii, rekomendowanej w poszczególnych jednostkach, wykazali, że osoby leczone CB (dronabinolem, nabilonem, nabiksymolem) doświadczały istotnej statystycznie, choć klinicznie niewielkiej, redukcji bólu w porównaniu z grupą placebo lub chorymi leczonymi słabym opioidem, tj. dihydrokodeiną (średnia różnica −0,65 pkt w jedenastostopniowej skali numerycznej [NRS – Numerical Rating Scale]). Autorzy wskazują jednak, że podobne różnice wykazują leki standardowo stosowane w bólu neuropatycznym, ale nawet niewielka poprawa może być doceniona przez pacjentów – w 5 na 6 badań analizujących ten wskaźnik uczestnicy wyrażali satysfakcję z osiągniętego efektu terapeutycznego. Dodatkowo osiągniętą korzyść mogłaby potęgować odpowiednio dobrana analgezja multimodalna. Na przykład kannabinoidy wydają się w niektórych przypadkach skuteczniejsze w połączeniu z opioidowymi lekami przeciwbólowymi.

Poszczególne badania przedstawione w metaanalizie oceniały działanie różnych CB. Na przykład dronabinol – w odróżnienie do nabilonu – wykazywał wyższą skuteczność w porównaniu z placebo. Różnica między grupami w analizie 6 badań z użyciem nabiksymolu była natomiast niewielka, choć istotna statystycznie (średnia różnica −0,50 pkt w NRS). Nabiksymol był stosowany przez pacjentów na zasadzie samodzielnego dawkowania ze względu na duże różnice międzyosobnicze w jego biodostępności (1-48 dawek, średnio 8,3). Uwzględnienie wyłącznie bólu neuropatycznego o charakterze obwodowym nie pozwoliło na potwierdzenie wyższej skuteczności kannabinoidów w stosunku do grupy kontrolnej. Mimo niewielkiej lub braku poprawy ocenianej w NRS w 5 na 7 badań (które brały to pod uwagę) odnotowano poprawę jakości życia pacjentów, nawet przy relatywnie krótkim czasie trwania badania, poprawę jakości snu, co pośrednio mogło wskazywać na zmniejszenie odczuwania bólu. Działania niepożądane notowane w badaniach występowały na początku terapii, z czasem ich natężenie się zmniejszało¹⁶.

Przegląd systematyczny bazy Cochrane opublikowany w 2018 r. rozszerzył opisywane zagadnienie, autorzy analizowali skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kannabinoidów w grupie 1750 pacjentów z rozpoznanym ośrodkowym i/lub obwodowym bólem neuropatycznym. Poszczególne badania (n = 16), trwające od 2 do 26 tygodni, porównywały działanie CB w postaci aerozolu do stosowania na błonę śluzową jamy ustnej z kombinacją CB pochodzenia roślinnego (nabiksymol: THC i CBD; 10 badań), nabilonu (2 badania), suszu konopnego w postaci wziewnej (2 badania) i dronabinolu (2 badania) z placebo (15 badań) i słabym opioidem (dihydrokodeiną) (1 badanie). Podobnie jak w pracy Menga i wsp. wyniki wskazywały na większy odsetek uczestników odczuwających co najmniej 50% (21 vs 17%) i 30% (39 vs 33%) poprawę w grupie leczonej CB w porównaniu z placebo. Liczba NNTB (number needed to treat to benefit) dla kannabinoidów była różna i wynosiła 11-20, np. NNTB w przypadku standardowych leków stosowanych w terapii bólu neuropatycznego wynosiła 4-10. Pacjenci stosujący CB w porównaniu z grupą kontrolną częściej rezygnowali z udziału w badaniach ze względu na działania niepożądane (10 vs 5%); co istotne, w tej grupie częściej notowane były zaburzenia psychiczne (17 vs 5%). Autorzy wskazują na brak doniesień o wysokiej wartości dowodowej (zgodnie ze skalą GRADE) wśród analizowanych badań. Przewaga leków na bazie pochodnych konopi nad placebo w zakresie redukcji natężenia bólu neuropatycznego u osób dorosłych, problemów ze snem i związanego z bólem stresu psychicznego została potwierdzona dowodami na poziomie od umiarkowanego do bardzo niskiego. Działania niepożądane, takie jak senność, zaburzenia orientacji i objawy psychotyczne, mogą ograniczać kliniczną przydatność pochodnych kannabinoidów w leczeniu bólu neuropatycznego¹⁴.

Publikowane od 2015 r. rekomendacje są odzwierciedleniem przytoczonych powyżej badań. W 2015 r. Neuropathic Pain Special Interest Group (NeuPSIG) przy International Association for the Study of Pain (IASP) zrewidowała zalecenia dotyczące farmakoterapii bólu neuropatycznego również w kontekście kannabinoidów. IASP nie zaleciło stosowania CB w leczeniu bólu neuropatycznego z powodu braku przekonujących dowodów na ich skuteczność mimo silnych teoretycznych podstaw takiego postępowania¹⁷. Rekomendacje formułowane w kolejnych latach w zasadzie utrzymują powyższy pogląd^2,16,18. Wybór leków na bazie kannabinoidów należy rozpatrywać indywidualnie, w przypadku niepowodzenia innych terapii przeciwbólowych czy też jako składnik terapii multimodalnej u chorych z opornym na leczenie bólem neuropatycznym. Jednak wobec coraz częściej podejmowanych badań i obserwacji klinicznych dotyczących stosowania kannabinoidów coraz powszechniejszy jest pogląd, że taka opcja terapeutyczna powinna być również brana pod uwagę. Opublikowane 24 stycznia 2018 r. stanowisko Polskiego Towarzystwa Badania Bólu (Polish Association for the Study of Pain) w sprawie refundacji leków stosowanych w leczeniu bólu u chorych w remisji choroby nowotworowej oraz w sprawie stosowania kannabinoidów u chorych z bólem przewlekłym również wyraża opinię, że kannabinoidy powinny być dostępne i mogą być stosowane u chorych:

• z nieuleczalnym bólem przewlekłym
• niezależnie od etiologii bólu przewlekłego
• gdy zawiodą inne metody leczenia bólu, które zostały zastosowane w sposób prawidłowy
• gdy objawy mają charakter wyniszczający
• gdy występują nasilone i niemożliwe do opanowania objawy niepożądane podczas przyjmowania innych grup prawidłowo stosowanych analgetyków.

Stwardnienie rozsiane

Mimo sprzecznych doniesień na temat udziału systemu endokannabinoidowego w etiopatogenezie stwardnienia rozsianego (SM – sclerosis multiplex) badania prowadzone w modelu doświadczalnym wykazywały poprawę funkcji motorycznych zwierząt i ograniczenie procesu zapalnego w obrębie OUN po zastosowaniu kannabinoidów^4,19. Choć wyniki badań są zachęcające, dotąd nie potwierdzono działania neuroprotekcyjnego CB, a tym samym ich zastosowanie w terapii SM odnosi się wyłącznie do leczenia objawowego. Pobudzenie obu typów receptorów CB1 i CB2 może wpływać na wiele z objawów występujących w stwardnieniu rozsianym, takich jak: spastyczność, ból, zaburzenia snu i mikcji.

Skuteczność stosowania kannabinoidów w terapii spastyczności oceniali Whiting i wsp. w metaanalizie prac opublikowanych do 2015 r. Do badań włączono 2280 chorych, w tym pacjentów ze spastycznością w przebiegu SM oraz paraplegią spowodowaną uszkodzeniem rdzenia kręgowego. W niemal połowie przypadków stosowano nabiksymol, w 4 analizach inną mieszankę THC i CBD, w pozostałych dronabinol, nabilon, syntetyczny kannabinoid ECP002A oraz susz konopny zawierający THC. Wykazano potencjalnie korzystny wpływ kannabinoidów na łagodzenie spastyczności, jednak w większości analizowanych badań uzyskane wyniki nie osiągnęły istotności statystycznej. Biorąc pod uwagę wyłącznie SM, metaanaliza wykazała poprawę w skali oceny spastyczności Ashwortha na korzyść stosowania CB, jednak bez istotności statystycznej. Nie zaobserwowano różnic między rodzajem stosowanego leczenia, choć większą poprawę kliniczną w 3 z analizowanych prób zanotowano podczas leczenia nabilonem i nabiksymolem. Whiting i wsp. wskazują również na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych terapii CB (zaburzenia równowagi, koncentracji, psychotyczne), co może ograniczać zastosowanie tej grupy leków u chorych z SM.

W badaniach oceniających zmniejszenie bólu towarzyszącego spastyczności ocenianego w NRS i mierzących subiektywne odczucie poprawy kannabinoidy były skuteczniejsze od placebo²⁰. W przytaczanej wcześniej analizie Menga i wsp. ból neuropatyczny pochodzenia ośrodkowego u chorych głównie z SM był podatny na działanie analgetyczne kannabinoidów, a różnica w porównaniu z grupą kontrolną osiągnęła istotność statystyczną (−0,73 pkt w NRS)¹⁶. Uwzględniając umiarkowaną jakość dowodów w klasyfikacji GRADE, należy przyjąć, że pacjenci z SM stosujący CB mogą uzyskać korzyści terapeutyczne w zakresie spastyczności (nabiksymol, nabilon, THC/CBD, dronabinol) oraz bólu neuropatycznego (nabiksymol, susz konopny z THC).

Sekcja Stwardnienia Rozsianego i Neuroimmunologii Polskiego Towarzystwa Neurologicznego rekomenduje stosowanie nabiksymolu w postaci aerozolu podawanego na śluzówkę jamy ustnej w przypadku nieskuteczności leczenia spastyczności uogólnionej doustnymi lekami miorelaksacyjnymi²¹. Nabiksymol zmniejsza częstość bolesnych skurczów tonicznych, a także ogranicza subiektywne uczucie wzmożonego napięcia mięśniowego i zaburzenia snu. Leczenie polega na stopniowym zwiększaniu częstości dawkowania: z 1 podania w godzinach wieczornych, przez 2 dawki, aż do osiągnięcia optymalnego złagodzenia objawów i dawki maksymalnej nieprzekraczającej 12 podań. Zaleca się przerwanie leczenia w przypadku braku znacznej redukcji nasilenia objawów spastyczności, tj. ≥20% zmniejszenia spastyczności wg oceny pacjenta w NRS. W tych samych rekomendacjach nie zaleca się stosowania kannabinoidów w przypadku neurogennej dysfunkcji dolnych dróg moczowych, podczas gdy ich rola w terapii bólu neuropatycznego jest zgodna z wcześniej przedstawionymi opiniami ekspertów.

Ból kręgosłupa

Ból kręgosłupa jest częstą przyczyną niepełnosprawności i obniżonej jakości życia oraz częstym powodem szukania pomocy medycznej. Trudności w leczeniu i ryzyko nadużywania leków, w tym opioidowych, skłaniają do poszukiwania alternatywnej terapii. Kim i wsp. w 2020 r. opublikowali pracę, w której po raz kolejny zwrócono uwagę na możliwość wykorzystania CB w terapii bólu receptorowego, w tym bólu kręgosłupa. Autorzy wskazują na problem małej liczebności badań oceniających skuteczność kannabinoidów u chorych z dolegliwościami kręgowopochodnymi i ich niejednoznacznych wyników²². Mondello i wsp. oceniali efekt farmakologiczny CB zastosowanych u pacjentów z zespołem bólowym po nieudanej operacji kręgosłupa (FBSS – failed back surgery syndrome), bez poprawy klinicznej po stymulacji rdzenia kręgowego. Podanie doustne mieszanki THC/CBD znacząco zmniejszyło natężenie odczuwanego bólu, a także skutkowało poprawą nastroju i jakości snu²³. Istotną poprawę kliniczną zanotowano również po włączeniu nabilonu w grupie 30 chorych z nienowotworowym bólem kręgosłupa opornym na leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi i/lub opioidami²². Mimo zachęcających wyników wydaje się, że przed sformułowaniem ostatecznych zaleceń wymagane jest przeprowadzenie kolejnych badań z większą liczbą uczestników.

Bóle głowy i migrena

Migrena dotyka średnio 18% kobiet i 6% mężczyzn w Stanach Zjednoczonych i Europie; w 2016 r. została określona drugą co do częstości przyczyną wszelkiej niepełnosprawności i drugim co do częstości schorzeniem neurologicznym. Niektóre z badań wskazują na zmiany w układzie endokannabinoidowym u pacjentów z migreną. Zaobserwowano zmniejszenie stężenia AEA w płynie mózgowo-rdzeniowym, przy wzroście stężenia CGRP i tlenku azotu, których stężenie w warunkach fizjologicznych jest hamowane przez AEA. Dodatkowo u pacjentów z migreną przewlekłą stwierdzono zmniejszenie ekspresji enzymu degradującego AEA⁴. W modelu zwierzęcym podanie THC tuż po czynniku wyzwalającym migrenę (agonista TRPA1) pozwoliło zapobiec objawom, jednak interwencja była nieskuteczna, jeśli została podjęta zbyt późno (90 minut po czynniku wyzwalającym) lub w zbyt niskiej dawce (0,1 mg/kg vs 0,32 mg/kg)²⁴.

W retrospektywnej analizie oceniającej 121 uczestników ze zdiagnozowaną migreną i zaleceniem stosowania suszu konopi w leczeniu bólu ostrego i/lub profilaktyce (w formie palenia, waporyzacji, postaci doustnej lub przezskórnej) odnotowano średni spadek częstości napadów bólu głowy z 10,4 do 4,6 w miesiącu, p <0,0001. Ponad 85% pacjentów zauważyło redukcję częstości ataków w miesiącu, u 12% nie nastąpiła poprawa, natomiast u 2,5% liczba ataków się zwiększyła²⁵. Randomizowane, podwójnie zaślepione badanie przeprowadzono z udziałem osób cierpiących zarówno z powodu migreny, jak i klasterowych bólów głowy. U pacjentów zastosowano kombinację 2 preparatów: pierwszego o zawartości 19% THC i drugiego zawierającego mieszaninę 0,4% THC z 9% CBD. W pierwszej fazie badania 48 chorych z migreną przewlekłą otrzymywało doustnie lek w dawkach stopniowo wzrastających. Dawki <100 mg nie wykazywały efektu farmakologicznego, podczas gdy lek zastosowany w dawce 200 mg w trakcie napadu zmniejszał intensywność bólu o 55%. W drugiej części badania chorzy z migreną przewlekłą otrzymywali dziennie 200 mg powyższej mieszaniny THC z CBD (n = 79) lub amitryptylinę (25 mg/24 h; n = 79) w ramach leczenia profilaktycznego przez 3 miesiące. Podobnie chorzy z klasterowym bólem głowy zostali losowo przydzieleni do podgrupy leczonej profilaktycznie CB (THC + CBD w dawce 200 mg/24 h; n = 48) lub werapamilem (480 mg/24 h; n = 48) przez miesiąc. Kannabinoidy w dawce 200 mg wykazywały nieznacznie większą skuteczność w profilaktyce ataków migrenowych w porównaniu z amitryptyliną (40,4% vs 40,1%) oraz brak skuteczności w profilaktyce klasterowych bólów głowy. Kannabinoidy (200 mg mieszaniny THC + CBD) zmniejszały intensywność bólu ostrego w migrenie i bólu klasterowym o ok. 43,5%, jednak w przypadku tego drugiego jedynie u pacjentów z dodatnim wywiadem bólów migrenowych w dzieciństwie⁹.

Działanie kannabinoidów było badane również u osób z polekowymi bólami głowy (medication overuse headache). Pacjenci przyjmowali naprzemiennie z tygodniową przerwą przez 8 tygodni 0,5 mg nabilonu lub 400 mg ibuprofenu dziennie. Nabilon okazał się skuteczniejszy w redukcji bólu, ilości przyjmowanych analgetyków na dobę oraz w zakresie poprawy jakości życia⁹.

Znaczenie CB w terapii bólów głowy pozostaje nadal w sferze oceny klinicznej. Sprzeczne wyniki badań i przesłanki o związku między stosowaniem konopi a zespołem odwracalnego skurczu naczyń mózgowych i silnymi bólami głowy studzą emocje wywoływane możliwością wykorzystywania CB w terapii migreny. Wydaje się, że obecny stan wiedzy nie pozwala na rekomendowanie kannabinoidów w leczeniu bólów ostrych ani postępowaniu profilaktycznym⁴.

Padaczka

Częstość występowania padaczki pozwala na uznanie tej jednostki chorobowej, szczególnie w grupie dzieci, za główne wyzwanie farmakologii. Rynek farmaceutyczny w ostatnich latach wzbogacił się o wiele nowych leków przeciwpadaczkowych, co pozwoliło na większą skuteczność terapii. Niestety nadal u 30% pacjentów padaczka pozostaje lekooporna mimo stosowanego leczenia farmakologicznego, dlatego kwestią czasu było zwrócenie uwagi na potencjalne korzyści wynikające z zastosowania kannabinoidów. Z fizjologicznego punktu widzenia między systemem endokannabinoidowym a padaczką istnieją liczne zależności, a same CB mogą działać zarówno protekcyjnie (np. przez blokowanie aktywności receptora NMDA), jak i proepileptycznie (np. przez hamowanie uwalniania GABA)⁴. Na przykład zwiększeniu ekspresji receptorów CB1 w zakresie zakończeń aksonów uwalniających GABA towarzyszyło obniżenie stężenia anandamidu w płynie mózgowo-rdzeniowym pacjentów z nowo zdiagnozowaną nieleczoną padaczką skroniową²⁶.

Kannabinoidy (np. THC, CBD) stosowane w modelu doświadczalnym padaczki wykazywały głównie działanie przeciwdrgawkowe, dodatkowo potęgowane w przypadku CBD jednoczesną terapią fenytoiną i fenobarbitalem⁴. Jones i wsp. w innym badaniu udowodnili, że CBD zmniejsza aktywność padaczkową w skrawkach hipokampu (in vitro) oraz wykazuje działanie przeciwdrgawkowe (zmniejszenie ciężkości napadów i śmiertelności zwierząt doświadczalnych)²⁷.