Liczba pacjentów z padaczką stosujących kannabinoidy nie jest dobrze znana, według kilku badań obserwacyjnych może to dotyczyć 20% chorych. Hamerle i wsp. przeprowadzili analizę dotyczącą stosowania CB wśród 310 pacjentów z padaczką²⁸. W badanej grupie 28% zażywało przetwory konopi przed rozpoznaniem padaczki, podczas gdy 63% rozpoczęło ich stosowanie po nim; używanie konopi wynikało głównie z ciekawości, chęci doznania uczucia przyjemności i relaksu. Większość pacjentów (84%), którzy rozpoczęli stosowanie CB po rozpoznaniu padaczki, nie zauważyła ich żadnego wpływu na przebieg choroby, u 5% wystąpiła poprawa, a u 11% pogorszenie w zakresie liczby napadów.

Jedne z pierwszych doniesień na temat zastosowania kannabinoidów w padaczce dotyczyło dzieci z zespołem Dravet. Obecnie prowadzone badania kliniczne dzieci w wieku rozwojowym obejmują głównie pacjentów z rozpoznanym zespołem Dravet i zespołem Lennoxa-Gastauta. Opublikowana w 2018 r. analiza 36 badań, w tym 6 randomizowanych i 30 obserwacyjnych, oceniała skuteczność i bezpieczeństwo kannabinoidów w grupie chorych z padaczką²⁹. Zawarte w analizie badania randomizowane przeprowadzono w sumie z udziałem 555 pacjentów w wieku średnio 16,3 roku (zakres: 2,3-49) z padaczką lekooporną (w tym 2 analizy dotyczące zespołu Lennoxa-Gastauta i 1 zespołu Dravet). We wszystkich badaniach randomizowanych stosowanym kannabinoidem – oprócz standardowego leczenia – był CBD, był on też najczęściej stosowanym kannabinoidem w badaniach obserwacyjnych. CBD był skuteczniejszy w redukcji napadów padaczkowych o ≥50% w porównaniu z placebo; NNTB wynosiła 8 osób. Dodatkowo terapia CBD częściej niż placebo przynosiła całkowitą redukcję napadów i poprawę jakości życia. Ogólna częstość rezygnacji uczestników była podobna w grupie placebo i CBD, jednak w badaniach biorących pod uwagę rezygnację z powodu działań niepożądanych odsetek ten był wyższy u osób stosujących kannabinoid. Najczęściej raportowane były: senność, biegunka i uczucie zmęczenia.

Thiele i wsp. przeprowadzili badanie typu otwartego oceniające długofalowe skutki stosowania CBD u 366 pacjentów z zespołem Lennoxa-Gastauta, którzy brali wcześniej udział w badaniu klinicznym z zastosowaniem fitokannabinoidów. Z założenia dawkę leku określono na 2,5-20 mg/kg/24 h, mogła być ona jednak podwyższona do 30 mg/kg/24 h (średnia dawka 22,82 mg/kg/24 h). Obserwacja trwała 48 tygodni, w czasie których u większości pacjentów (92,1%) wystąpiły działania niepożądane, głównie o niewielkim lub średnim natężeniu. Najczęściej zgłaszanymi objawami niepożądanymi były: biegunka (26,8%), senność (23,5%) i drgawki (21,3%). Średnia redukcja częstości napadów w stosunku do stanu wyjściowego wynosiła 48-60% i utrzymywała się przez 48 tygodni. Mimo rezygnacji ok. 10% uczestników ze względu na działania niepożądane 80% pacjentów lub ich opiekunów oceniło korzystne działanie CBD (formularz oceny ogólnego odczucia zmiany [S/CGIC – Subject/Caregiver Global Impression of Change])³⁰.

Anegdotyczne dowody badań wskazują na przeciwpadaczkowe działanie THC i CBD, jednak wyniki badań przedklinicznych i ograniczone badania kliniczne potwierdzają zarówno działanie przeciwpadaczkowe CBD, jak i proepileptyczne THC. W badaniach obserwacyjnych CBD zmniejszał częstość napadów drgawkowych i poprawiał jakość życia osób z ciężką padaczką lekooporną. Zastosowanie doustnej formy CBD w próbach klinicznych było dobrze tolerowane i przynosiło korzyści w padaczce lekoopornej w zespole Dravet i zespole Lennoxa-Gastauta. Lek ten został zatwierdzony do użycia w wymienionych przypadkach przez FDA w 2018 i przez EMA w 2019 r.^4,31

W Polsce istnieje możliwość importu docelowego suszu lub granulatu o różnej zawartości THC i CBD. W 2018 r. wydano zgodę na refundację leczenia preparatem Bedrolite (CBD 9% + THC <1%, opakowanie á 5 g) w 8 przypadkach padaczki lekoopornej (na 12 wniosków) oraz w 4 przypadkach wczesnodziecięcej padaczki lekoopornej (na 8 wniosków). W innych latach zgody otrzymywali również pacjenci z zespołem Dravet. Jednocześnie Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji nie rekomenduje wydawania zgód na refundację Bedrolite we wskazaniach: padaczka lekooporna, padaczka lekooporna w zespole Dravet oraz wczesnodziecięca encefalopatia padaczkowa lekooporna¹².

Choroba Alzheimera

W starzejącym się społeczeństwie otępienie stanowi coraz większy problem medyczny i społeczny. Większość przypadków otępienia (60-80%) wywołana jest chorobą Alzheimera (AD – Alzheimer’s disease), w której następuje akumulacja patologicznych białek β-amyloidu (Aβ) i białka tau. W badaniach in vitro THC wykazywał efekt hamowania aktywności acetylocholinesterazy (potencjalne zmniejszenie agregacji Aβ), podczas gdy CBD zmniejszał hiperfosforylację białka tau, dodatkowo wykazując działanie neuroprotekcyjne, antyoksydacyjne i antyapoptotyczne. Wnioski płynące z badań przedklinicznych z wykorzystaniem modeli zwierzęcych AD wskazują na ochronne działanie THC i CBD przed ekscytotoksycznością, stresem oksydacyjnym i reakcją zapalną⁴. Istnieją przesłanki sugerujące związek między układem endokannabinoidowym a AD; w badaniach post mortem wykazano zależność między obniżonym AEA a wzrostem formy 42-aminokwasowej Aβ (Aβ1-42) w mózgach osób z AD. Zaobserwowano również większą ekspresję receptorów CB2 i enzymu degradującego AEA (hydrolazy amidu kwasu tłuszczowego) w obrębie mikrogleju i astrocytów w pobliżu blaszek amyloidowych⁴.

Większość interwencji u chorych z otępieniem różnego typu, w tym AD, skupiała się na wpływie kannabinoidów na neuropsychiatryczne objawy związane z demencją (pobudzenie i/lub agresja, odhamowanie, zaburzenia snu). Dwa spośród badań tych samych autorów (van den Elsen i wsp.) nie wykazały korzystnego działania przyjmowanego doustnie THC na redukcję pobudzenia i agresji, warto jednak wspomnieć, że jedno z badań trwało zaledwie 3 dni^32,33. Z drugiej strony Herrmann i wsp. w 6-tygodniowej próbie z użyciem nabilonu w grupie 38 osób z otępieniem typu mieszanego lub AD odnotowali wyraźną poprawę w zakresie zmniejszenia pobudzenia pacjentów³⁴. Jedno z badań wykazało korzyści płynące ze stosowania dronabinolu w leczeniu anoreksji u chorych z AD. Nie przeprowadzono jednak wiarygodnych analiz wpływu kannabinoidów na funkcje poznawcze, co wydaje się istotne również z uwagi na ich pogorszenie raportowane u osób z AD podczas terapii^4,35.

Badania kliniczne i obserwacyjne sugerują korzystne działanie THC i nabilonu w wybranych objawach związanych z AD⁴, jednak podobnie jak w przypadku opisywanych wcześniej zagadnień konieczne jest przeprowadzenie kolejnych dobrze zaprojektowanych badań w odpowiednio licznej grupie, oceniających zasadność stosowania różnych preparatów CB w terapii chorych z otępieniem.

Choroba Parkinsona

Wyniki przeprowadzonych dotychczas badań wskazują na złożony związek między chorobą Parkinsona (PD – Parkinson’s disease) a układem endokannabinoidowym, obecnym w zakresie jąder podstawy. Jak wskazują badania kliniczne, pacjenci nieleczeni i chorzy z PD po odstawieniu leków dopaminergicznych charakteryzowali się dwukrotnie wyższym stężeniem anandamidu w płynie mózgowo-rdzeniowym w porównaniu z grupą kontrolną³⁶. Badania prowadzone w modelu doświadczalnym PD potwierdziły zależność między utratą neuronów dopaminowych a stężeniem AEA, dodatkowo wykazały obniżenie aktywności receptorów CB1 w fazie bezobjawowej i wzrost aktywności skorelowany z progresją zmian neurodegeneracyjnych. Użycie antagonistów receptora CB1 w modelu zwierzęcym zmniejszało hipokinezę i promowało przeżywalność neuronów dopaminowych^37,38, wyników badań nie udało się jednak potwierdzić klinicznie⁴.

Agoniści receptora CB1 hamują uwalnianie dopaminy w zakresie jąder podstawy, dlatego leki o podobnym mechanizmie działania nie powinny wykazywać korzystnego wpływu na funkcje ruchowe pacjentów z PD. Potwierdza to obserwacja nasilenia bradykinezy po zastosowaniu agonistów CB1 u zwierząt poddanych działaniu 1-metylo-4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyny (MPTP)³⁹. Wyniki badań klinicznych są jednak niejednoznaczne. Lotan i wsp. oceniali wpływ zastosowanego suszu konopi siewnych na ruchowe i pozaruchowe objawy w grupie 22 chorych z PD. Pacjenci włączeni do badania otrzymywali konopie regularnie przez przynajmniej 2 miesiące, jednocześnie kontynuowali wcześniejsze leczenie. Ocenę przeprowadzano przed zażyciem stałej dawki preparatu i 30 minut po nim. Wykazano różnice istotne statystycznie w zakresie funkcji ruchowych (redukcja punktacji w ruchowej części Unified Parkinson’s Disease Rating Scale [UPDRS] z 33 do 23 po spożyciu konopi; p <0,001) oraz zmniejszenie intensywności drżenia spoczynkowego, sztywności i poprawę jakości snu⁴⁰. Możliwym wyjaśnieniem opisanych powyżej wyników jest wpływ CB na inne rodzaje neurotransmisji, w tym interakcja z receptorem adenozynowym A2A³⁹. Kolejne badania dotyczyły antydyskinetycznego wpływu CB, jednak również i w tym przypadku brakuje jednoznacznych wniosków. Sieradzan i wsp. wykazali korzystne właściwości w tym zakresie nabilonu w dawce 0,03 mg/kg w grupie 7 chorych z PD, podczas gdy Carroll i wsp., oceniając doustny wyciąg THC i CBD stosowany przez 4 tygodnie, nie potwierdzili wpływu CB na stan kliniczny pacjentów z chorobą Parkinsona – zwłaszcza na funkcje ruchowe i dyskinezy³⁹.

Preparaty zawierające kannabinoidy mogą wpływać na ruchowe i pozaruchowe objawy PD, indywidualne różnice w odpowiedzi na zastosowane leczenie wynikają z czynników osobniczych (stadium choroby, płeć), zastosowanej terapii (rodzaj preparatu, dawka, droga podania, interakcje lekowe) oraz złożonej regulacji uwalniania dopaminy. Ponieważ leki na bazie konopi, jak również syntetyczni agoniści receptorów CB mogą wywoływać działania niepożądane, w tym nasilać objawy choroby, formułowanie rekomendacji odłożono do chwili opublikowania nowych wyników badań klinicznych.

Choroba Huntingtona

Choroba Huntingtona (HD – Huntington’s disease) jest dziedziczną chorobą neurodegeneracyjną o postępującym charakterze. Zakres jej objawów obejmuje zaburzenia poznawcze, psychiczne i ruchowe, wśród których wymienia się ruchy pląsawicze (najczęściej), mioklonie, sztywność mięśniową oraz dystonię⁴¹. Podobnie jak w przypadku choroby Parkinsona obserwowano zmiany w układzie endokannabinoidowym, zwłaszcza w obrębie jąder podstawy. Doświadczalne modele zwierzęce wskazują, że HD wiąże się z wczesnym i rozległym upośledzeniem funkcji endokannabinoidów; proces ten szczególnie dotyczy receptorów CB1 prążkowia. Receptory CB1 pośredniczą w ekspresji czynnika neurotroficznego pochodzenia mózgowego (BDNF – brain derived neurotrophic factor), a ich utrata jest kojarzona z zaostrzeniem objawów choroby wynikającym z narastania neurodegeneracji. Badania post mortem pacjentów z HD potwierdziły obniżoną aktywność CB1, na co ma wpływ zwiększona ekspresja zmutowanego białka – huntingtyny – prawdopodobnie już w okresie bezobjawowym choroby. Zastosowanie pozytronowej tomografii emisyjnej potwierdziło zmiany aktywności receptorów CB1 we wczesnym stadium choroby nie tylko w zakresie jąder podstawy, ale również móżdżku i pnia mózgu.

Jednym z założeń terapii CB był wpływ na populację receptorów CB1 zlokalizowanych w zakresie neuronów glutaminowych układu kortykostriatalnego. Zmniejszenie ekscytotoksyczności glutaminianu poprzez zahamowanie jego uwalniania do szczeliny synaptycznej mogło się przyczynić do ograniczenia procesu neurodegeneracji. Mimo solidnego podłoża teoretycznego wykorzystanie THC w modelach zwierzęcych przyniosło sprzeczne wyniki⁴.

Również opublikowane dotąd badania kliniczne nie przyniosły spodziewanych rezultatów. Leczenie CBD, nabilonem i nabiksymolem chorych z HD nie przyczyniło się do zmniejszenia ruchowych ani pozaruchowych objawów choroby, pacjenci częściej zgłaszali działania niepożądane w postaci zawrotów głowy i zaburzeń uwagi⁴².

Zespół Tourette’a

W przeglądzie systematycznym bazy Cochrane opublikowanym w 2009 r. oceniano skuteczność i bezpieczeństwo kannabinoidów w leczeniu tików, sygnałów ostrzegawczych oraz zaburzeń psychiatrycznych w postaci zachowań obsesyjno-kompulsyjnych u chorych z zespołem Tourette’a (TS – Tourette syndrome). Uzyskane wyniki są niewystarczające do rekomendacji stosowania CB w objawowej terapii tików i zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych w grupie osób cierpiących na TS⁴³.