Objawy przewlekłego pogrubienia przegród pojawiają się w przebiegu wielu chorób śródmiąższowych, m.in. w samoistnym włóknieniu płuc, sarkoidozie i proteinozie pęcherzyków płucnych, nie są to jednak główne nieprawidłowości wykrywane w badaniu radiologicznym.^4,50 Do pogrubienia przegród może również dojść w przebiegu rozsiewu choroby nowotworowej drogą chłonną. Ma ono zazwyczaj guzkowy lub łańcuszkowaty charakter.⁵⁰ Przyczyną równomiernego pogrubienia przegród o nagłym początku może być obrzęk płuc.

Oprócz danych na temat charakteru zmian radiologicznych widocznych w tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości istotną rolę w diagnostyce różnicowej odgrywa dokładna analiza rozmieszczenia nieprawidłowości. Ustalenie, czy zmiany dotyczą w większym stopniu górnych, czy dolnych pól płucnych, może mieć duże znaczenie. Występowanie zmian głównie w górnych i środkowych polach płucnych jest dość charakterystyczne dla sarkoidozy, histiocytozy płucnej z komórek Langerhansa, krzemicy, pylicy węglowej i włóknienia płuc związanego z karmustyną. Natomiast w przypadku samoistnego włóknienia płuc, azbestozy i większości chorób śródmiąższowych związanych z układowymi chorobami tkanki łącznej zmiany radiologiczne częściej widoczne są w płatach dolnych.^1,4 Przydatne może być również określenie, czy zmiany radiologiczne występują głównie w częściach centralnych, czy obwodowych. Objęcie procesem chorobowym obwodowych części płuc spotyka się najczęściej w przewlekłym eozynofilowym zapaleniu płuc, samoistnym włóknieniu płuc i kryptogennym organizującym się zapaleniu płuc.^1,4 Inaczej jest w przypadku sarkoidozy i berylozy – zmiany dotyczą najczęściej środkowej części płuc i są szczególnie wyraźne wzdłuż pęczków oskrzelowo-naczyniowych.^1,4

Dokładna analiza współistniejących nieprawidłowości radiologicznych może mieć także istotne znaczenie dla rozpoznania różnicowego. Rozstrzenie oskrzeli/oskrzelików z pociągania to termin używany w odniesieniu do poszerzenia i zaburzenia struktury oskrzeli oraz oskrzelików znajdujących się w obszarze włóknienia śródmiąższowego.^50,55 Zmiany tego typu są widoczne najczęściej w okolicy zagęszczeń o charakterze siateczkowatym i stanowią istotny dowód na włóknienie okolicznych tkanek. Co prawda najczęściej pojawiają się w przebiegu samoistnego włóknienia płuc, ale mogą również występować np. w azbestozie, wielu chorobach śródmiąższowych zależnych od układowych chorób tkanki łącznej i zmianach popromiennych. Powiększenie węzłów chłonnych wewnątrz klatki piersiowej występuje zazwyczaj w przebiegu sarkoidozy, ale zdarza się też w krzemicy, berylozie i limfocytarnym śródmiąższowym zapaleniu płuc. Warto jednak pamiętać, że umiarkowane powiększenie węzłów chłonnych może się również pojawić w przebiegu innych chorób śródmiąższowych, takich jak samoistne włóknienie płuc.⁵⁵ Niespecyficzne obszary mozaikowatego osłabienia sygnału mogą występować w przebiegu chorób śródmiąższowych, chorób dróg oddechowych lub naczyń płucnych.⁵⁰ Zjawisko pułapki powietrznej widoczne na zdjęciach wykonanych w trakcie wydechu stwierdza się szczególnie często w chorobach śródmiąższowych przebiegających głównie z zajęciem oskrzelików, tzn. z cechami zapalenia oskrzelików,⁷² takich jak alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, złuszczające śródmiąższowe zapalenie płuc, śródmiąższowa choroba płuc związana z zapaleniem oskrzelików i sarkoidoza.⁷²

Płyn w opłucnej lub pogrubienie opłucnej stwierdza się czasem w przebiegu chorób śródmiąższowych wywołanych przez leki lub związanych z układowymi chorobami tkanki łącznej. Zaobserwowano też, że blaszki opłucnowe – jedna z cech charakterystycznych ekspozycji na azbest – często współistnieją z azbestozą. Ocenia się, że do rozwoju chylothorax dochodzi u 20-40% chorych na limfangioleiomiomatozę.⁷³

Badania laboratoryjne

Przy podejrzeniu śródmiąższowej choroby płuc należy wykonać badanie morfologii krwi obwodowej wraz ze wzorem odsetkowym, badania oceniające funkcję nerek i wątroby oraz badanie ogólne moczu (tab. 2). U chorych z zespołem krwawienia pęcherzykowego, np. w przebiegu mikroskopowego zapalenia naczyń, mogą się również pojawić cechy niedokrwistości z niedoboru żelaza. Zwiększenie liczby granulocytów kwasochłonnych w rozmazie krwi obwodowej może występować w przebiegu eozynofilowego zapalenia płuc, zespołu Churga i Strauss oraz w niektórych przypadkach reakcji polekowych. Hiperkalcemia u chorych na sarkoidozę nie jest wcale zjawiskiem rzadkim.¹⁶ Nieprawidłowy wynik badania osadu moczu u chorego z cechami zapalenia naczyń lub chorobą układową tkanki łącznej może wskazywać na zajęcie nerek.

W przypadku podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc przydatne mogą być też niektóre badania serologiczne. Wykrycie wskaźników autoimmunologicznych, takich jak przeciwciała przeciwko cyklicznemu peptydowi cytrulinowemu i przeciwciała przeciwjądrowe, zwiększa prawdopodobieństwo rozpoznania układowej choroby tkanki łącznej. Oznaczenie miana przeciwciał skierowanych przeciwko cytoplazmie granulocytów obojętnochłonnych stosowane jest przy podejrzeniu ziarniniakowatości Wegenera, a w przypadku zespołu Goodpasture’a zwiększa się miano przeciwciał skierowanych przeciwko błonie podstawnej kłębków nerkowych. U chorych na sarkoidozę często zwiększa się aktywność enzymu konwertującego angiotensynę, cecha ta nie jest jednak swoista dla tej choroby i uważa się, że wykonanie badania w tym kierunku nie ma większej przydatności diagnostycznej. Wykrycie u chorego z podejrzeniem alergicznego zapalenia pęcherzyków płucnych precypityn skierowanych przeciwko konkretnemu antygenowi jest dowodem na rozwój uczulenia, nie pozwala jednak na ustalenie jednoznacznego rozpoznania.²⁶ Oznaczenie stężenia mózgowego peptydu natriuretycznego (peptyd natriuretyczny typu B) może pełnić funkcję badania przesiewowego przy podejrzeniu nadciśnienia płucnego lub czynnika prognostycznego.⁷⁴ Zaleca się, aby wybór testów serologicznych uzależniać od obrazu klinicznego choroby i możliwych rozpoznań różnicowych.

Badania czynnościowe układu oddechowego

Badania czynnościowe układu oddechowego są istotnym elementem postępowania diagnostycznego. Powinny obejmować badanie spirometryczne, pomiar zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla, objętości płuc oraz wysycenia krwi tętniczej tlenem (w spoczynku i podczas wysiłku). Dla śródmiąższowej choroby płuc typowe są zmiany o charakterze restrykcyjnym oraz zmniejszenie zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla. U części chorych jedyną stwierdzaną nieprawidłowością może być obniżenie zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla. Zmiany obturacyjne nie należą do typowych, ale czasem można je stwierdzić u chorych na sarkoidozę, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, krzemicę, histiocytozę płucną z komórek Langerhansa oraz limfangioleiomiomatozę.⁷⁵ Jeżeli do rozwoju śródmiąższowej choroby płuc dojdzie u chorego z istniejącymi wcześniej zaburzeniami obturacyjnymi, które są następstwem takich chorób, jak przewlekła obturacyjna choroba płuc czy rozedma płuc, to w wynikach badań czynnościowych obserwuje się zmiany o charakterze restrykcyjnym, choć u części osób objętości płuc mogą być prawidłowe, co może być spowodowane odwrotnym wpływem tych chorób na podatność tkanki płucnej. U chorych na śródmiąższową chorobę płuc ze współistniejącą rozedmą objętości płuc mogą być prawidłowe, ale pojemność dyfuzyjna dla tlenku węgla będzie obniżona. Tego typu odchylenia w wynikach badań czynnościowych częściej występują u mężczyzn palących tytoń, u których stwierdza się bardziej nasiloną duszność i gorsze rokowanie niż w przypadku samego włóknienia lub występowania tylko rozedmy.^76,77 Badanie gazometryczne krwi tętniczej należy wykonać u każdego chorego z umiarkowaną lub ciężką dusznością lub silnie wyrażoną dusznością wysiłkową.

Echokardiografia

Wykonanie badania echokardiograficznego należy rozważyć u każdego chorego zgłaszającego duszność wysiłkową lub łatwe męczenie się, zwłaszcza gdy natężenie tych dolegliwości wydaje się niewspółmierne do nasilenia choroby płuc. Nadciśnienie płucne, które często występuje u chorych na samoistne włóknienie płuc i histiocytozę z komórek Langerhansa, nie wykazuje zbyt istotnych korelacji z nasileniem zmian w tkance płucnej i zaburzeń wymiany gazowej.^74,78-81 W przebiegu niektórych chorób śródmiąższowych pojawiają się cechy wewnątrzpochodnej skazy naczyniowej. Fartoukh i wsp.⁸² opisywali w przebiegu histiocytozy z komórek Langerhansa zmiany w naczyniach płucnych obejmujące mięśniówkę naczyń tętniczych i żylnych.

Inne badania

W zależności od obrazu klinicznego choroby w diagnostyce różnicowej korzysta się również z innych badań diagnostycznych. Badanie w kierunku refluksu żołądkowo-przełykowego może być konieczne w przypadku współistnienia sugestywnych objawów klinicznych. Uważa się, że refluks żołądkowo-przełykowy może odgrywać pewną rolę w patogenezie niektórych chorób śródmiąższowych, np. samoistnego włóknienia płuc.⁸³ Zdarza się również, że zmiany będące wynikiem powtarzających się aspiracji bywają mylone ze śródmiąższową chorobą płuc.⁸⁴ U chorych z objawami tej choroby, którzy zgłaszają biegunkę lub zaburzenia funkcji wątroby, należy uwzględnić możliwość zapalnej choroby jelit, np. choroby Crohna czy wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Cechą charakterystyczną chorób śródmiąższowych rozwijających się na tle zapalnych chorób jelit jest pojawianie się w tkance płucnej ziarniniaków.⁸⁵ Zahamowanie funkcji układu immunologicznego spowodowane leczeniem systemowym to zjawisko dość powszechne w przebiegu śródmiąższowej choroby płuc, a zakażenia układu oddechowego w tej grupie chorych mogą mieć bardzo zróżnicowany obraz kliniczny i radiologiczny. Należy więc zawsze pamiętać o możliwości rozwoju zakażenia układu oddechowego i korzystać z odpowiednich badań w celu ustalenia rozpoznania.

Bronchoskopia i biopsja płuca

Jeżeli ustalenie rozpoznania jest możliwe na podstawie analizy obrazu klinicznego, dynamiki procesu chorobowego i wyników badań obrazowych uzyskanych za pomocą tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości, wykonanie biopsji płuca nie jest zazwyczaj konieczne. Przykładowo, rozpoznanie samoistnego włóknienia płuc jest bardzo prawdopodobne u pacjenta w średnim wieku zgłaszającego stopniowo narastającą duszność wysiłkową, u którego w badaniu przedmiotowym stwierdza się u podstawy obu płuc obecność trzeszczeń wdechowych, a w tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości obserwuje się zmiany typowe dla tej choroby, tj. ogniska plastra miodu w obrębie dolnych pół płucnych. Ważnym elementem rozpoznania jest brak istotnej ekspozycji na szkodliwe czynniki wziewne, leki o działaniu zwłókniającym oraz niewystępowanie układowej choroby tkanki łącznej. Trzeba jednak zaznaczyć, że jeżeli dane kliniczne nie są zbyt jednoznaczne, u części chorych konieczne może być wykonanie biopsji płuca.

Celem biopsji płuca jest ustalenie precyzyjnego rozpoznania, co jest ważne przy wyborze sposobu leczenia i ocenie rokowania. W niektórych przypadkach rozpoznanie może być ustalone na podstawie analizy histopatologicznej wycinków pobranych ze zmian pozapłucnych, np. zmian skórnych. Podstawowy wpływ na to, czy bioptaty mogą być pobrane podczas bronchoskopii, czy konieczne jest przeprowadzenie otwartej biopsji płuca, ma rodzaj śródmiąższowej choroby płuc, jaki się bierze pod uwagę w rozpoznaniu różnicowym. Na podstawie wyników bronchoskopii przeprowadzonej w połączeniu z biopsją transbronchialną i płukaniem oskrzelowo-pęcherzykowym można rozpoznać sarkoidozę, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, eozynofilowe zapalenie płuc, organizujące się zapalenie płuc, płucną histiocytozę z komórek Langerhansa, złuszczające zapalenie płuc, limfocytarne śródmiąższowe zapalenie płuc, limfangioleiomiomatozę, proteinozę pęcherzyków płucnych, jak również niektóre przypadki zakażeń i nowotworów o przebiegu sugerującym rozpoznanie śródmiąższowej choroby płuc.^2,3,6 Większość tych jednostek chorobowych ma dość charakterystyczne cechy histopatologiczne, których obecność można stwierdzić nawet w niewielkich wycinkach tkanki płucnej, co znacznie ułatwia ustalenie właściwego rozpoznania niezależnie od architektury histopatologicznej. Uzyskanie opisu bioptatu pobranego za pomocą biopsji transbronchialnej „śródmiąższowe zapalenie płuc z cechami włóknienia” jest mało swoiste i nie pozwala na potwierdzenie rozpoznania samoistnego włóknienia płuc.

Analiza składu płynu uzyskiwanego podczas płukania oskrzelowo-pęcherzykowego (BALF – bronchoalveolar lavage fluid) może mieć istotne znaczenie dla rozpoznania takich jednostek chorobowych, jak proteinoza pęcherzyków płucnych i płucna histiocytoza z komórek Langerhansa.^2-4,86 U chorych na proteinozę pęcherzyków płucnych płyn uzyskiwany z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego ma mętny kolor, a w mikroskopie świetlnym widać, że zawiera dużą ilość PAS-dodatniego materiału lipoproteinowego.^86,87 Występowanie w BALF ≥5% komórek CD1a+ jest wysoce swoiste dla płucnej histiocytozy z komórek Langerhansa.^43,86 Zmiany stwierdzane w tym płynie mogą być również przydatne w rozpoznawaniu krwawienia pęcherzykowego, eozynofilowego zapalenia płuc, berylozy, alergicznego zapalenia pęcherzyków płucnych i niektórych pylic płuc.⁸⁶ Analiza składu komórkowego płynu uzyskiwanego z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego nie ma większego znaczenia w rozpoznawaniu samoistnych śródmiąższowych zapaleń płuc.⁸⁶

Liczba typów zmian histopatologicznych pojawiających się w przebiegu śródmiąższowej choroby płuc jest ograniczona,^1,6 a ich czułość w rozpoznawaniu tego powikłania cechuje się dużą zmiennością.^1,6,88 Zdarza się, że cechy charakterystyczne umożliwiające ustalenie właściwego rozpoznania stwierdza się tylko w części materiałów biopsyjnych, podczas gdy w innych dominują zmiany o charakterze nieswoistym.

Obecnie chirurgiczną biopsję płuca wykonuje się podczas zabiegu wideotorakoskopii.^89-91 Jeżeli jego przeprowadzenie jest niemożliwe np. z powodu zrostów opłucnowych, próbki tkanki płucnej pobiera się podczas torakotomii. W przypadku chirurgicznej biopsji płuca odsetek rozpoznań diagnostycznych ocenia się na ≥90%, wartość ta jednak w dużej mierze zależy od definicji zmian histologicznych traktowanych jako diagnostyczne. Do wyboru miejsca pobrania wycinka z tkanki płucnej zazwyczaj wykorzystuje się tomografię komputerową wysokiej rozdzielczości. Co prawda zaleca się pobieranie wycinków z dwóch różnych miejsc, ale niekiedy wystarcza pobranie jednego wycinka ze zmiany zawierającej charakterystyczne nieprawidłowości. W niektórych jednostkach chorobowych obraz histopatologiczny wycinków pobranych z różnych płatów może się dość istotnie różnić.⁹² Należy unikać pobierania wycinków z obszarów o charakterze plastra miodu, gdyż ze względu na znacznie zaawansowany proces zwłóknienia materiał ten nie przedstawia większej wartości diagnostycznej.

Chirurgiczna biopsja płuca u pacjentów ze śródmiąższową chorobą płuc wiąże się z relatywnie niewielkim ryzykiem powikłań. W większości opracowań umieralność oceniana jest na <2%, a poważniejsze powikłania zdarzają się u 5-10% chorych.^89-91 Należy jednak pamiętać, że w niektórych sytuacjach ryzyko powikłań po chirurgicznej biopsji płuca może się zwiększyć.^93-96 Przykładowo Utz i wsp.⁹³ wskazali, że 30-dniowa umieralność po chirurgicznej biopsji płuca wśród chorych na samoistne włóknienie płuc wynosi 21,7%. Caples i wsp.⁹⁴ zanotowali 20% śmiertelność szpitalną w grupie chorych poddawanych chirurgicznej biopsji płuca z powodu śródmiąższowej choroby płuc związanej z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Wydaje się, że tak znaczne zwiększenie odsetka zgonów po chirurgicznej biopsji płuca może, przynajmniej częściowo, mieć związek z kwalifikacją do tego badania chorych w okresie istotnego nasilenia zmian śródmiąższowych w płucach. Przedstawione wyniki wskazują na konieczność bardzo uważnej analizy ryzyka i korzyści podczas kwalifikacji chorych do tego badania.