Inhibitory FLT3

W randomizowanym badaniu RATIFY wykazano, że dodanie inhibitora FLT3 midostauryny do intensywnej chemioterapii indukcyjnej i konsolidacji oraz zastosowanie tego leku w podtrzymywaniu przez rok zwiększa odsetek całkowitej remisji choroby i wydłuża przeżycie całkowite w porównaniu z grupą leczoną cytostatycznie i placebo. Wyniki tej próby klinicznej wskazują, że u chorych na AML z mutacją FLT3 powinno się kojarzyć chemioterapię z inhibitorem FLT3. Także dane grupy niemieckiej wykazały u młodszych pacjentów korzystny wpływ nieselektywnego inhibitora FLT3, jakim jest sorafenib, na zmniejszenie ryzyka wznowy. Poza inhibitorami FLT3 I generacji, takimi jak midostauryna, sorafenib, w badaniach ocenia się inhibitory II generacji, np. quizartynib, krenolanib, które różnią się siłą blokowania kinazy FLT3-ITD, selektywnością i profilem toksyczności.

Przeciwciała monoklonalne

Gemtuzumab ozogamycyny (GO) jest przeciwciałem monoklonalnym anty-CD33 skojarzonym z kalicheamycyną. Lek ten początkowo wycofano z uwagi na znaczną toksyczność, ale obecnie jest stosowany w zmniejszonej dawce 3 mg/m². Redukuje on ryzyko nawrotu szczególnie u chorych z korzystnym i pośrednim ryzykiem cytogenetycznym. Metaanaliza obejmująca ponad 3000 chorych z de novo AML wykazała, że skojarzenie chemioterapii z gemtuzumabem ozogamycyny poprawia przeżycie w wyżej wymienionych grupach ryzyka. Toczą się badania kliniczne oceniające przeciwciała skierowane przeciwko innym epitopom, np. CD44, CD47, CD123, a także badania z wykorzystaniem przeciwciał bispecyficznych anty-CD33/CD3. Duże nadzieje budzi możliwość wykorzystania modyfikowanych limfocytów T CART (chimeric antygen receptor T cells) skierowanych przeciwko antygenowi CD33 obecnemu na mieloblastach.

Inhibitory dehydrogenazy izocytrynianowej

Dehydrogenaza izocytrynianowa (IDH – isocitrate dehydrogenase) odgrywa kluczową rolę w metabolizmie komórkowym. Mutacje w obrębie genu dehydrogenazy izocytrynianowej występują u około 20% chorych na AML. W terapii AML prowadzone są zaawansowane badania inhibitorów IDH2 (enazydenib) i IDH1 (iwosydenib). Enazydenib powoduje odblokowanie różnicowania się komórek blastycznych. U chorych z nawrotową/oporną AML z mutacją IDH2 enazydenib stosowany w monoterapii pozwolił na uzyskanie niemal 30% całkowitej remisji choroby z całkowitym przeżyciem wynoszącym 9,3 miesiąca. Dla porównania: mediana całkowitego przeżycia u chorych leczonych objawowo nie przekracza 3 miesięcy.

Formy liposomalne leków cytostatycznych

CPX-351 jest liposomalną formą zawierającą daunorubicynę i cytarabinę w molarnym stosunku 5:1. W randomizowanym badaniu III fazy porównano ten lek ze standardowym schematem DA u pacjentów >60 r.ż. z białaczką wysokiego ryzyka zdefiniowaną jako AML z cechami zależnymi od mielodysplazji oraz AML zależna od terapii. Grupa leczona CPX-351 uzyskała wyższy odsetek całkowitej remisji choroby i dłuższy czas całkowitego przeżycia w porównaniu z ramieniem kontrolnym.

Inhibitory apoptozy

Wenetoklaks blokuje białko bcl2 odpowiedzialne za hamowanie apoptozy. Lek ten okazał się skuteczny w terapii przewlekłej białaczki limfocytowej. Mechanizm odblokowania apoptozy okazuje się istotny także w AML. Wenetoklaks w monoterapii wykazał umiarkowaną aktywność w AML – pozwolił osiągnąć 19% odpowiedzi klinicznych. Niemniej zablokowanie bcl2 uwrażliwia komórki blastyczne na działanie cytostatyków. Skojarzenie wenetoklaksu z małymi dawkami cytarabiny lub lekami hipometylującymi dwukrotnie zwiększa ich skuteczność. W jednym z badań wenetoklaks w skojarzeniu z lekiem hipometylującym u starszych chorych z AML pozwolił na uzyskanie 61% całkowitej remisji choroby.

Podsumowanie

Ostra białaczka szpikowa pozostaje bardzo trudnym do leczenia nowotworem, o agresywnym przebiegu klinicznym i dużej śmiertelności. Mimo intensyfikacji chemioterapii i rozwoju transplantologii wydaje się, że możliwości poprawy wyników leczenia AML, szczególnie u pacjentów starszych, wiążą się z rozwojem terapii celowanej, zindywidualizowanej w zależności od biologicznego podtypu choroby.